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No conocemos los mecanismos que explican una evolución tan dispar aunque los estudios de concordancia en gemelos univitelinos sugieren que el componente genético explicaría hasta un 50% de la variabilidad evolutiva de la EHA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos trabajos han tratado de identificar los polimorfismos genéticos potencialmente asociados al desarrollo de la EHA. Básicamente se han usado estudios de casos y controles de dos tipos: a) los estudios de asociación de genes candidatos en los que se compara la frecuencia de aparición de los polimorfismos de uno o varios genes elegidos en función del conocimiento previo de su participación en la enfermedad y b) los estudios de asociación del genoma completo en los que se compara la variación genética de todo o gran parte del genoma humano (se estudian miles de polimorfismos a la vez).</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de asociación de genes candidatos en la EHA han evaluado genes implicados en el metabolismo del alcohol (alcohol deshidrogenasa, aldehido deshidrogenasa, citocromo P450 2E1), el estrés oxidativo (glutamato-cisteína ligasa, superóxido dismutasa), el metabolismo lipídico (MBOAT7), y la respuesta inmune (IL10, IL1B, CTLA4). En conjunto, el resultado de estos estudios ha sido decepcionante porque, si bien se han encontrado asociaciones significativas entre ciertos polimorfismos y el desarrollo de cirrosis, muchos de estos resultados no han podido replicarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Las principales razones para no encontrar asociaciones significativas son la falta de poder estadístico, la inadecuada elección de los genes candidatos, la presencia de factores de confusión en los estudios observacionales. Existe también un sesgo de publicación que ha favorecido la difusión de los estudios con asociaciones significativas pero no de aquellos estudios con resultados negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios de asociación del genoma completo en la EHA han encontrado relaciones significativas entre polimorfismos de los genes PNPLA3 y TM6SF2 y el riesgo de desarrollar cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Están en marcha estudios que tratan de validar la utilidad clínica de estos polimorfismos para predecir el pronóstico y la respuesta al tratamiento.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alcohol y sus metabolitos aumentan la permeabilidad intestinal y las concentraciones séricas de lipopolisacárido bacteriano. Este efecto a es causante del estado inflamatorio que se observa en los pacientes con EHA. En consecuencia, varios estudios de asociación de genes candidatos se han centrado en el estudio de genes implicados en la respuesta inflamatoria aunque la mayoría de los hallazgos no han podido ser confirmados en posteriores estudios de asociación del genoma completo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,5</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los micro RNA (miRNA) son pequeñas moléculas de RNA no codificantes de 19-23 nucleótidos capaces de modular las concentraciones de RNA mensajero al modificar su transcripción o regulando procesos post-transcripcionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Dos de éstos miRNAs (miR-155 y miR-21) se han correlacionado en la EHA con una mayor producción de TNF-alfa por las células de Kupffer en respuesta a la presencia de lipopolisacárido. Igualmente, en los pacientes con esteatohepatitis se encuentra una relación entre las concentraciones de miR-122 y las cifras de ALT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Se cree que estos efectos de los miRNA en la EHA son consecuencia de su capacidad para modificar la expresión de genes de citocinas, receptores de citocinas o factores nucleares implicados en la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> por lo que se ha supuesto que estos miRNA podrían servir como marcadores para identificar genes candidatos de los estudios de asociación en EHA.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novo-Veleiro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y colaboradores presentan en este número de Revista Clínica Española los resultados de un nuevo estudio de asociación entre una serie de polimorfismos de genes de citocinas (IL-12B, IL-16, NFKB1 y el receptor tipo 1 de la IL-1) implicadas en la respuesta inmune al lipopolisacárido y el desarrollo de lesión hepática en la EHA. El estudio de Novo-Veleiro y colaboradores es novedoso ya que por primera vez los polimorfismos analizados han sido elegidos por su relación con miRNA que han mostrado su asociación a inflamación o daño hepático en la EHA. Otras fortalezas del estudio de Novo-Veleiro y colaboradores, es el elevado número de sujetos analizados, incorporando para cada caso a 2 controles, constituidos por voluntarios sanos y por personas que abusan del alcohol pero no han desarrollado enfermedad hepática. La disponibilidad de estos dos grupos control permite diferenciar entre los polimorfismos que se asocian a la ingesta excesiva de alcohol y aquellos relacionados con una peor evolución de la enfermedad hepática.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, el estudio no ha demostrado la asociación entre los polimorfismos de genes que codifican citocinas inflamatorias y el desarrollo de lesión hepática. Aunque la proporción de portadores del alelo T de uno de los polimorfirmos estudiados (rs3917328) es menor en los pacientes alcohólicos que en los voluntarios sanos, el análisis multivariante ajustado por factores de confusión descarta esta asociación. Que un estudio de estas características concluya con resultados negativos no debe sorprendernos y las razones pueden ser muy diversas como previamente se ha indicado. Sin embargo, la publicación de estos resultados por Revista Clínica Española resulta importante, tanto por la novedosa metodología seguida en la selección de los polimorfismos, como por la publicación de unos resultados con gran validez estadística. Estos hallazgos resultan útiles en la realización de futuros estudios que analicen la relación entre genes que codifican la respuesta inflamatoria y el desarrollo de lesión hepática en la EHA.</p></span>"
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