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Aunque no exclusivamente&#44; la evidencia m&#225;s consistente se ha desarrollado a partir de los estudios con estatinas&#46; Los metaan&#225;lisis de los Cholesterol Treatment Trialists &#40;CTT&#41; han mostrado de modo consistente que la reducci&#243;n absoluta de 1 mmol&#47;l &#40;38&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; de c-LDL se asocia con una reducci&#243;n de las complicaciones cardiovasculares entre el 20 y el 25&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; El efecto protector cardiovascular no se restringe a la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; sino que tambi&#233;n se extiende a la enfermedad cerebrovascular ateromatosa&#46; Adicionalmente&#44; el tratamiento hipolipidemiante se asocia a una reducci&#243;n de la mortalidad cardiovascular y la mortalidad global&#44; sin un aumento de la mortalidad por c&#225;ncer u otras causas&#46; Si bien el tratamiento con estatinas se asocia con un ligero aumento del riesgo de desarrollo de diabetes&#44; este se ha visto claramente superado por un beneficio cualitativa y cuantitativamente superior en prevenci&#243;n cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Es de destacar&#44; por otro lado&#44; que en los estudios realizados no se ha logrado alcanzar un suelo por debajo del cual efecto protector del tratamiento hipolipidemiante se aten&#250;e o desparezca&#44; lo que se ha traducido en la expresi&#243;n &#171;cuanto m&#225;s bajo&#44; mejor&#187;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el tratamiento hipolipidemiante es quiz&#225;s una de las contribuciones terap&#233;uticas m&#225;s importantes en la reducci&#243;n de la mortalidad cardiovascular en pa&#237;ses occidentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; esta contin&#250;a siendo la primera causa de muerte evitable en el nuestro contexto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El hecho de que la reducci&#243;n de riesgo de eventos cardiovasculares en los ensayos cl&#237;nicos se sit&#250;e en torno al 30&#37; ha puesto el &#233;nfasis en el resto de los pacientes &#40;70&#37;&#41; que no se benefician aparentemente del tratamiento hipolipidemiante&#44; desarroll&#225;ndose el concepto de &#171;riesgo residual&#187;&#46; Si bien este t&#233;rmino ha tenido gran difusi&#243;n&#44; es cuestionable considerar como &#171;residuo&#187; un porcentaje tan elevado&#44; siendo quiz&#225;s m&#225;s apropiado denominarlo como &#171;riesgo persistente&#187;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque es ilusorio pretender que una enfermedad multifactorial como la arteriosclerosis pueda ser controlada con el abordaje de un &#250;nico factor de riesgo&#44; es razonable plantear qu&#233; puede mejorarse en el control de la dislipidemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En este sentido&#44; los ensayos dirigidos primariamente al aumento del colesterol HDL &#40;c-HDL&#41; se han saldado con notables fracasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; recientes estudios de &#171;aleatorizaci&#243;n mendeliana&#187; han puesto en cuesti&#243;n el papel del descenso del c-HDL como agente causal de arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Por el contrario&#44; los estudios gen&#233;ticos s&#237; apoyan un papel de las lipoprote&#237;nas ricas en triglic&#233;ridos como agentes causales de lesi&#243;n vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; De este modo&#44; la modulaci&#243;n de la actividad de la lipoprote&#237;na lipasa&#44; principal enzima implicada en la degradaci&#243;n de las lipoprote&#237;nas ricas en triglic&#233;ridos&#44; por ejemplo&#44; a trav&#233;s de las prote&#237;nas similares a angiopoyetina&#44; adquiere un nuevo protagonismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Recientemente&#44; el estudio REDUCE-IT ha reivindicado el papel de dosis altas de &#225;cidos grasos omega 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en la reducci&#243;n de las complicaciones cardiovasculares en pacientes con hipertrigliceridemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; No obstante&#44; el renacimiento de la hipertrigliceridemia como diana terap&#233;utica desborda ampliamente los objetivos de esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Reducci&#243;n de colesterol asociado a lipoproteinas de baja densidad &#40;cLDL&#41;&#58; m&#225;s all&#225; de las estatinas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#233;xito de las estatinas condujo parad&#243;jicamente a considerarlas como un f&#225;rmaco protector cardiovascular <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> hasta el punto de ignorar la relevancia del colesterol como factor de riesgo&#46; De este modo&#44; las gu&#237;as norteamericanas del 2013 propugnaron el uso de las estatinas con distinta intensidad en pacientes seg&#250;n su riesgo vascular&#44; considerando innecesaria la medici&#243;n de los niveles de colesterol en el seguimiento de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Estas recomendaciones arrojaban la duda sobre el posible beneficio de la reducci&#243;n del c-LDL&#44; en particular con tratamientos diferentes de las estatinas&#46; Recientemente se ha demostrado que diversos polimorfismos gen&#233;ticos que reducen la acci&#243;n de la ATP citrato liasa &#40;ACLY&#44; una enzima implicada en la s&#237;ntesis de colesterol previa en la HMG-CoA reductasa&#41; se asocian a reducci&#243;n de c-LDL y de complicaciones cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; El &#225;cido bempedoico&#44; un inhibidor selectivo de la ACLY&#44; produce reducciones modestas de colesterol circulante &#40;incluso en pacientes tratados con estatinas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El posible efecto protector cardiovascular de este nuevo f&#225;rmaco inhibidor de la s&#237;ntesis de colesterol est&#225; siendo evaluado en ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio IMPROVE-IT demostr&#243; que el tratamiento con ezetimiba&#44; un inhibidor de la absorci&#243;n intestinal del colesterol&#44; proporcionaba beneficios cardiovasculares en pacientes en prevenci&#243;n secundaria ya tratados con estatinas&#44; extendiendo los beneficios hipolipidemiantes a niveles de c-LDL finales en torno a 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En paralelo&#44; estudios de aleatorizaci&#243;n mendeliana han ratificado que los cambios en la absorci&#243;n del colesterol mediante variantes gen&#233;ticas en la prote&#237;na NPCL1 &#40;prote&#237;na similar a Niemann-Pick C1&#44; diana&#46;&#46; de acci&#243;n de ezetimiba&#41;&#44; cerrando el c&#237;rculo fisiopatol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Otros estudios recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> ratifican que la reducci&#243;n de c-LDL mediante estatinas hasta niveles en torno a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl contin&#250;a ofreciendo beneficios cardiovasculares&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien las estatinas y la ezetimiba tienen mecanismos primarios de acci&#243;n distintos&#44; inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis y de la absorci&#243;n del colesterol&#44; respectivamente&#44; ambas acciones conllevan una reducci&#243;n del colesterol intracelular&#46; Como consecuencia&#44; se produce un aumento de la expresi&#243;n del receptor LDL y la captaci&#243;n celular de colesterol circulante&#46; Esta respuesta secundaria es el mecanismo principal de la reducci&#243;n del colesterol circulante para ambos f&#225;rmacos&#46; Es de inter&#233;s&#44; por tanto&#44; considerar el posible efecto beneficioso de una modulaci&#243;n m&#225;s directa del receptor de LDL&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Proprote&#237;na convertasa subtilisina kexina 9&#44; efectos lip&#237;dicos y arteriosclerosis</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hace apenas 15 a&#241;os&#44; se describi&#243; una familia que mostraba un fenotipo similar a la hipercolesterolemia familiar&#58; marcada elevaci&#243;n de c-LDL y aumento de morbilidad cardiovascular con un patr&#243;n hereditario autos&#243;mico dominante en ausencia de mutaciones del receptor LDL o apoprote&#237;na B 100 &#40;17&#41;&#46; Estudios gen&#233;ticos demostraron que estos pacientes presentaban una expresi&#243;n aumentada de una prote&#237;na&#58; proprote&#237;na convertasa subtilisina kexina 9 &#40;PCSK9&#41;&#46; El papel de PCSK9 en la regulaci&#243;n del colesterol ha sido ampliamente evaluado en los &#250;ltimos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; PCSK9 se expresa en una variedad de tejidos&#44; pero predominantemente en el h&#237;gado&#46; La prote&#237;na PCSK9 se une al receptor LDL&#46; Una vez que la LDL se une a su receptor&#44; es internalizada en la c&#233;lula proporcionando su carga lip&#237;dica para el metabolismo celular&#46; En presencia de PCSK9&#44; el receptor LDL es sometido a degradaci&#243;n en el lisosoma&#46; En ausencia de PCSK9&#44; el receptor es &#171;reciclado&#187;&#44; siendo transportado a la membrana celular&#44; donde puede continuar captando part&#237;culas LDL&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En sentido inverso&#44; se han descrito mutaciones con defecto de s&#237;ntesis de PCSK9&#44; que presentan un fenotipo opuesto al de la hipercolesterolemia familiar&#58; reducci&#243;n de cifras de colesterol circulante y descenso notable de la incidencia de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Se han descrito unos pocos individuos homocigotos o dobles heterocigotos de alelos nulos de PCSK9&#44; con niveles de PCSK9 indetectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Estos sujetos muestran niveles extraordinariamente bajos de c-LDL y presentan un desarrollo normal y sin consecuencias cl&#237;nicas diferentes de la protecci&#243;n frente al desarrollo de arteriosclerosis&#46; Este experimento natural plantea que podemos intentar anular de alg&#250;n modo la funci&#243;n de PCSK9 para reducir los niveles de c-LDL y proteger frente al desarrollo de arteriosclerosis sin riesgo aparente de complicaciones&#46; Es interesante destacar que las reducciones de los niveles de colesterol asociadas a perfiles gen&#233;ticos con inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis &#40;HMG-CoA reductasa&#44; ATP citrato liasa&#41;&#44; la absorci&#243;n del colesterol &#40;NPC1-L1&#41; y la degradaci&#243;n del receptor LDL &#40;PCSK9&#41; muestran reducciones de la tasa de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica proporcionales a la reducci&#243;n de c-LDL por cualquiera de los mecanismos mencionados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Es de esperar que si disponemos de f&#225;rmacos capaces de inhibir la s&#237;ntesis de colesterol &#40;estatinas&#44; &#225;cido bempedoico&#41;&#44; la absorci&#243;n &#40;ezetimiba&#41; y la degradaci&#243;n del receptor LDL &#40;iPCSK9&#41;&#44; sin efectos colaterales &#40;&#171;off target&#187;&#41;&#44; podremos esperar reducciones de la incidencia de enfermedad cardiovascular ateromatosa en proporci&#243;n directa con la reducci&#243;n de c-LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han desarrollado varios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#233;todos para la reducci&#243;n de los niveles de c-LDL v&#237;a PCSK9&#46; Uno de ellos es la administraci&#243;n de un &#225;cido ribonucleico &#40;ARN&#41; de interferencia que impida la expresi&#243;n de PCSK9&#46; Este ARN conjugado con N-acetil galactosamina &#40;inclisiran&#41; es administrado parenteralmente y captado por el h&#237;gado&#44; conduciendo a la anulaci&#243;n selectiva de la s&#237;ntesis hep&#225;tica de PCSK9&#46; Estudios cl&#237;nicos en fases precoces han demostrado que la inyecci&#243;n trimestral o semestral de inclisiran se asocia a reducciones del c-LDL del 50&#37; de hasta 6 meses de duraci&#243;n sin aparentes efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por el momento&#44; no se han completado estudios en fases avanzadas que muestren si el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia se traduce de modo efectivo en la reducci&#243;n de complicaciones cardiovasculares sin efectos secundarios relevantes&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inhibici&#243;n de proprote&#237;na convertasa subtilisina kexina 9 y protecci&#243;n cardiovascular&#58; estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El procedimiento cl&#237;nico m&#225;s avanzado para bloquear la acci&#243;n de PCSK9 es el empleo de anticuerpos monoclonales frente a la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Se han desarrollado 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>anticuerpos monoclonales&#58; bococizumab&#44; alirocumab y evolocumab&#46; Bococizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que pierde eficacia por el desarrollo de anticuerpos frente al mismo&#46; Si bien el desarrollo cl&#237;nico de bococizumab ha sido suspendido por este motivo&#44; los resultados de los estudios Spire ya demostraron efectos protectores cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alirocumab y evolocumab&#44; anticuerpos plenamente &#171;humanos&#187;&#44; han completado un desarrollo cl&#237;nico notable culminado por 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ensayos cl&#237;nicos aleatorizados cuyo objetivo principal fue una variable combinada de eventos cardiovasculares mayores&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio FOURIER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> evalu&#243; el efecto de evolocumab frente a placebo en 27&#46;654 pacientes entre 40 y 85 a&#241;os con historia previa de enfermedad cardiovascular &#40;infarto agudo de miocardio&#44; ictus isqu&#233;mico o enfermedad arterial perif&#233;rica&#41; y alg&#250;n factor de riesgo cardiovascular adicional&#46; Los pacientes deb&#237;an presentar un c-LDL superior a 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl y un tratamiento hipolipidemiante de base con estatinas &#40;de alta intensidad en el 69&#37;&#41;&#46; Alrededor de un 5&#37; de los pacientes recib&#237;an concomitantemente ezetimiba&#46; Evolocumab se administr&#243; bisemanalmente &#40;140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg SC&#41; o mensualmente &#40;420<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg SC&#41; con una mediana de seguimiento de 2&#44;2 a&#241;os&#46; El tratamiento con evolocumab se asoci&#243; a un intenso efecto hipolipidemiante&#58; reducci&#243;n del c-LDL de 56<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl &#40;59&#37;&#41;&#44; sostenida en el tiempo&#46; El tratamiento con evolocumab se asoci&#243; a una reducci&#243;n del 15&#37; &#40;o hazard ratio &#91;HR&#93; 0&#44;85&#44; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;79-0&#44;92&#59; p &#60; 0&#44;001&#41; de la variable principal combinada &#40;muerte cardiovascular&#44; infarto agudo de miocardio&#44; ictus&#44; hospitalizaci&#243;n por angina inestable o revascularizaci&#243;n&#41;&#46; Este efecto fue ligeramente superior para la variable secundaria clave &#40;muerte cardiovascular&#44; IAM&#44; ictus&#41; con una reducci&#243;n del 20&#37; &#40;HR 0&#44;8&#44; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;73-0&#44;88&#41;&#46; No hubo diferencias en efectos secundarios &#40;incluido el desarrollo de diabetes o de problemas cognitivos&#41; entre los grupos placebo y de intervenci&#243;n&#44; salvo por una mayor frecuencia de reacciones locales en el lugar de inyecci&#243;n con evolocumab &#40;2&#44;1&#37; vs&#46; 1&#44;6&#37;&#41;&#46; El efecto protector cardiovascular podr&#237;a parecer modesto en relaci&#243;n con la marcada reducci&#243;n del c-LDL&#44; pero ha de tenerse en cuenta la limitada duraci&#243;n del estudio &#40;2&#44;2 a&#241;os&#41; frente a la duraci&#243;n habitual de los estudios con estatinas &#40;en torno a 5 a&#241;os&#41;&#46; De modo an&#225;logo a lo descrito en los estudios con estatinas&#44; la reducci&#243;n de riesgo fue menor en el primer a&#241;o &#40;12&#37;&#44; IC del 95&#37;&#44; 3-20&#41; que en el segundo a&#241;o de seguimiento &#40;19&#37;&#44; IC del 95&#37;&#44; 11-27&#41;&#44; ambos consistentes con la estimaci&#243;n del beneficio esperable seg&#250;n la reducci&#243;n absoluta de c-LDL y el tiempo de tratamiento&#46; Los resultados fueron consistentes para todos los subgrupos analizados&#44; incluyendo un efecto protector similar para pacientes con los niveles m&#225;s bajos de LDL de partida&#44; sin que existiera p&#233;rdida de efecto ni aumento de efectos secundarios hasta niveles de LDL en torno a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Es preciso destacar que dado que la acci&#243;n de los iPCSK9 para reducir el colesterol es favorecer la captaci&#243;n celular del mismo v&#237;a receptor LDL&#44; no es de esperar efectos t&#243;xicos celulares simplemente por la reducci&#243;n de c-LDL circulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ODYSSEY OUTCOMES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> es consistente y complementario con el anterior&#46; A diferencia del estudio FOURIER&#44; el ODYSSEY OUTCOMES requiri&#243; la presencia de un s&#237;ndrome coronario agudo entre 1 y 12 mes antes&#44; y similares niveles lip&#237;dicos &#40;c-LDL &#62; 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; colesterol no HDL &#62; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#47;dl o apolipoprote&#237;na B &#62; 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#46; Un total de 18&#46;924 pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo o alirocumab 75&#47;mg SC bisemanal de modo ciego&#46; Los pacientes del estudio ODYSSEY OUTCOMES ten&#237;an un tratamiento hipolipidemiante intensivo &#40;&#62; 95&#37; con estatinas&#59; 89&#37; estatinas de alta intensidad y 2&#44;9&#37; ezetimiba&#41;&#46; A diferencia del estudio FOURIER&#44; con dosis fija de evolocumab&#44; la dosis de alirocumab se titul&#243; al alza o a la baja para obtener un c-LDL entre 25 y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; suprimi&#233;ndose el tratamiento con alirocumab si se alcanzaban niveles inferiores a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#46; Los pacientes asignados a alirocumab presentaron una reducci&#243;n a las 4 semanas del c-LDL de 53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl &#40;57&#37;&#41;&#44; que se atenu&#243; hasta una reducci&#243;n de 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl a los 4 a&#241;os &#40;en el an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con alirocumab se asoci&#243; a una reducci&#243;n de la variable principal combinada &#40;muerte cardiovascular&#44; IAM&#44; ictus o angina que requiri&#243; hospitalizaci&#243;n&#41; del 15&#37; &#40;HR 0&#44;85&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;78-0&#44;93&#59; p &#60; 0&#44;001&#41; tras una mediana de seguimiento de 2&#44;8 a&#241;os&#46; De nuevo&#44; el tratamiento con alirocumab no se asoci&#243; con una mayor incidencia de efectos secundarios salvo por la presencia de irritaci&#243;n local en el lugar de la inyecci&#243;n &#40;3&#44;8 vs&#46; 2&#44;1&#37;&#41;&#46; Es interesante destacar que&#44; a diferencia del estudio FOURIER&#44; el tratamiento con alirocumab se asoci&#243; a una reducci&#243;n de la mortalidad global &#40;3&#44;5&#37; vs&#46; 4&#44;1&#37;&#44; HR 0&#44;85&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;73-0&#44;98&#59; p nominal 0&#44;026&#41;&#46; Aunque la p nominal era significativa seg&#250;n los limites convencionales &#40;&#60; 0&#44;05&#41;&#44; este resultado debe interpretarse con cautela&#44; pues no exist&#237;a una reducci&#243;n de la mortalidad de origen cardiovascular&#44; variable que se exig&#237;a como significativa en una evaluaci&#243;n jer&#225;rquica de las variables de resultado secundarias previa a la evaluaci&#243;n de la mortalidad global&#46; No obstante&#44; la mortalidad no cardiovascular aument&#243; en pacientes que presentaron un evento cardiovascular previo no mortal&#44; sugiriendo que algunas muertes &#171;no cardiovasculares&#187; podr&#237;an tener cierta relaci&#243;n con la gravedad de la enfermedad cardiovascular en parte evitada por alirocumab&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un an&#225;lisis de subgrupos mostr&#243; que todo el beneficio cardiovascular de los pacientes del estudio ODYSSEY OUTCOMES se concentr&#243; en los pacientes que part&#237;an con niveles de c-LDL &#62; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#46; En este subgrupo de pacientes&#44; el tratamiento con alirocumab se asoci&#243; a una reducci&#243;n significativa de la mortalidad cardiovascular &#40;HR 0&#44;72 &#91;0&#44;53 to 0&#44;98&#93;&#41; y de la mortalidad global &#40;HR 0&#44;71 &#91;0&#44;56-0&#44;90&#93;&#41;&#46; La p&#233;rdida del efecto protector del tratamiento con alirocumab para pacientes con c-LDL &#60; 100 mg&#47;dl en el estudio ODYSSEY OUTCOMES contrasta con la persistencia del mismo en el estudio FOURIER<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;28&#44;31&#44;32</span></a>&#46; Es posible que el dise&#241;o del estudio ODYSSEY OUTCOMES&#44; a diferencia del FOURIER&#44; con opci&#243;n de reducci&#243;n de la pauta de alirocumab &#40;e incluso su supresi&#243;n si los niveles de LDL eran suficientemente bajos&#41; haya limitado los efectos en un an&#225;lisis convencional &#171;por intenci&#243;n de tratar&#187;&#46; Muy recientemente se ha comunicado que el descenso de la mortalidad obtenido con alirocumab se extiende hasta niveles de colesterol LDL alcanzados alrededor de 30 mg&#47;dl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Estos resultados son consistentes con previos estudios que muestran que se sigue obteniendo reducci&#243;n de complicaciones cardiovasculares alcanzando niveles de colesterol entre 25 y 30 mg&#47;dl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo caso&#44; ambos estudios ratifican que el tratamiento con iPCSK9 en pacientes con enfermedad vascular aterosclerosa y c-LDL &#62; 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl reduce las complicaciones cardiovasculares con un buen perfil de seguridad&#46; Trabajos recientes&#44; como el descrito en este n&#250;mero&#44; ratifican la eficacia hipolipidemiante y seguridad de los iPCSK9 en la pr&#225;ctica cl&#237;nica real<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De este modo&#44; queda demostrado que la reducci&#243;n del c-LDL mediante estatinas&#44; ezetimiba o iPCSK9 puede ofrecer efectos protectores cardiovasculares m&#225;s all&#225; de los niveles considerados como &#243;ptimos hasta hace pocos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Gu&#237;as de prevenci&#243;n cardiovascular&#58; &#191;hacia una nueva convergencia&#63;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as norteamericanas de hipercolesterolemia 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> otorgaron el papel protagonista a las estatinas&#44; indicando que el tratamiento con estatinas de alta o moderada intensidad ven&#237;a condicionado por la situaci&#243;n de riesgo vascular global&#46; A diferencia de las gu&#237;as norteamericanas precedentes &#40;NCEPIII&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y de las gu&#237;as europeas&#44; se suprimieron los objetivos de control de c-LDL e incluso se obvi&#243; la necesidad de medir la respuesta hipolipidemiante al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Sin embargo&#44; dentro de la comunidad cient&#237;fica norteamericana&#44; un grupo de expertos del American College of Cardiology<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a> continu&#243; considerando muy relevante la determinaci&#243;n de los niveles de colesterol y opciones de tratamiento hipolipidemiante complementaria a las estatinas&#46; Las recientes gu&#237;as norteamericanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> han recuperado &#40;al menos parcialmente&#41; la conveniencia de alcanzar objetivos lip&#237;dicos &#40;LDL &#60; 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; en prevenci&#243;n secundaria&#44; asumiendo como razonable el empleo de ezetimiba o iPCSK9 para los pacientes que no alcanzan estos niveles&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda como opci&#243;n prioritaria el empleo de ezetimiba por la existencia de estudios de seguridad a largo plazo&#44; manteniendo iPCSK9 como opci&#243;n alternativa si son precisos descensos de c-LDL inalcanzables con ezetimiba &#40;reducciones &#62; 25&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237;&#44; las recientes gu&#237;as de hipercolesterolemia norteamericanas han superado el monocultivo de la estatina como tratamiento hipolipidemiante en prevenci&#243;n cardiovascular&#44; realine&#225;ndose en buena medida con las gu&#237;as europeas&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de estatinas y ezetimiba se ve asimismo favorecido por tratarse de f&#225;rmacos gen&#233;ricos de coste asumible&#44; facilidad de administraci&#243;n y seguridad demostrada tras lustros de empleo cl&#237;nico en cientos de miles de pacientes&#46; Por el contrario&#44; el coste de los iPCSK9 es muy elevado y no existen datos sobre su eficacia y seguridad a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">41-43</span></a>&#46; Estas consideraciones justifican un empleo selectivo de los mismos en los pacientes que m&#225;s pueden beneficiarse de su uso&#46; Las sociedades espa&#241;ola y europea de Arteriosclerosis y Cardiolog&#237;a han emitido recomendaciones espec&#237;ficas para el uso de iPCSK9 tras la reciente aprobaci&#243;n para el uso de ambos f&#225;rmacos para el tratamiento de la hipercolesterolemia de dif&#237;cil control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">44-47</span></a>&#46; Es de destacar que las gu&#237;as iniciales se desarrollaron por la acci&#243;n hipolipidemiante de los iPCSK9 antes de la publicaci&#243;n de los estudios pivotales FOURIER y ODISSEY OUTCOMES&#44; bas&#225;ndose en posibles beneficios cardiovasculares todav&#237;a no demostrados en ensayos cl&#237;nicos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Tras los recientes hallazgos&#44; la Agencia Europea del Medicamente ha aprobado la indicaci&#243;n de evolocumab y alirocumab para la prevenci&#243;n de la enfermedad cardiovascular aterosclerosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#44; por lo que es esperable una reevaluaci&#243;n del papel de los iPCSK9 en el espectro de la prevenci&#243;n cardiovascular&#46; Dado que se trata de f&#225;rmacos con un coste muy elevado&#44; la cuesti&#243;n se traslada fundamentalmente a un an&#225;lisis de coste&#47;beneficio&#44; objeto de amplio debate en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52-54</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientes publicaciones abogan por una aproximaci&#243;n integrada de modo expl&#237;cito que aborde&#44; por un lado&#44; el riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular y el beneficio esperable de la reducci&#243;n de c-LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; La estimaci&#243;n del beneficio cl&#237;nico del tratamiento hipolipidemiante con los principales tratamientos hipolipidemiantes disponibles &#40;estatinas&#44; ezetimiba&#44; iPCSK9&#41; ha mostrado una extraordinaria consistencia en el beneficio obtenido por la reducci&#243;n absoluta de los niveles de c-LDL de partida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;16</span></a>&#46; De este modo&#44; el beneficio en la reducci&#243;n del riesgo de eventos vasculares es proporcional al c-LDL de partida y la reducci&#243;n proporcional alcanzable con cada tratamiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Parad&#243;jicamente&#44; la estratificaci&#243;n del riesgo cardiovascular en prevenci&#243;n secundaria no ha alcanzado tal grado de consenso&#46; Algunas sociedades cient&#237;ficas&#44; como la American Society of Clinical Endocrinologists&#44; han propuesto la nueva categor&#237;a de riesgo vascular &#171;extremo&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; incluyendo a pacientes en prevenci&#243;n secundaria que presenten alguna de las siguientes caracter&#237;sticas&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> recurrencia de isquemia a pesar de c-LDL &#60; 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> diabetes mellitus&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> insuficiencia renal cr&#243;nica &#40;estadios 3&#47;4&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> hipercolesterolemia familiar&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> enfermedad cardiovascular precoz&#46; Estudios de subgrupos de los ensayos con iPCSK9 identifican asimismo otros grupos de riesgo especialmente elevado que pueden presentar un mayor beneficio absoluto del tratamiento&#44; como la presencia de s&#237;ndrome coronario agudo reciente&#44; enfermedad aterosclerosa extensa &#40;afectaci&#243;n de m&#250;ltiples territorios&#44; en especial con presencia de enfermedad arterial perif&#233;rica sintom&#225;tica&#41; o elevaci&#243;n de lipoprote&#237;na &#40;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;31&#44;57-59</span></a>&#46; En este sentido&#44; la Sociedad Espa&#241;ola de Arteriosclerosis ha elaborado una gu&#237;a actualizada de recomendaciones de uso basada en estos principios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los resultados de prevenci&#243;n cardiovascular con IPCS9&#44; asociados a estudios gen&#233;ticos y de intervenci&#243;n con estatinas e inhibidores de la absorci&#243;n del colesterol&#44; ratifican el papel etiol&#243;gico del c-LDL en el desarrollo de la arteriosclerosis&#46; El tratamiento con f&#225;rmacos que reducen el c-LDL &#40;si se demuestra su seguridad en ensayos cl&#237;nicos&#41; puede ofrecer un beneficio proporcional a la reducci&#243;n de c-LDL hasta niveles insospechados&#44; mucho m&#225;s bajos de los objetivos terap&#233;uticos &#171;ambiciosos&#187; de la mayor&#237;a de las gu&#237;as de prevenci&#243;n cardiovascular actuales&#46; El principal reto para los cl&#237;nicos ser&#225; una correcta identificaci&#243;n de los pacientes de riesgo vascular &#171;extremo&#187; que puedan beneficiarse de un tratamiento hipolipidemiante particularmente intensivo&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carlos Guijarro declara haber recibido remuneraci&#243;n por ponencias&#44; formaci&#243;n o asesor&#237;a de AMGEN&#44; Esteve&#44; Ferrer&#44; MSD&#44; Sanofi&#46;</p></span></span>"
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Vol. 220. Núm. 6.
Páginas 374-382 (agosto - septiembre 2020)
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Vol. 220. Núm. 6.
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REVISIÓN
Inhibidores de PCSK9: ratificación del papel del colesterol LDL en prevención cardiovascular. ¿Hacia la convergencia en las guías de prevención europeas y norteamericanas?
PCSK9 inhibitors: Ratification of the role of LDL cholesterol in cardiovascular prevention. Towards a convergence of European and North American prevention guidelines?
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C. Guijarroa,
Autor para correspondencia
cguijarro@fhalcorcon.es

Autor para correspondencia.
, M. Camafortb
a Unidad de Medicina Interna, Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos Alcorcón, Madrid, España
b Servicio de Medicina Interna General, ICMiD Hospital Clínic-IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
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Resumen

La asociación epidemiológica entre los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) y el desarrollo de enfermedad vascular aterosclerosa ha sido ratificada mediante estudios de aleatorización mendeliana. Paradójicamente, el éxito de las estatinas condujo a minusvalorar otros tratamientos hipolipidemiantes e incluso la medición del c-LDL. Estudios recientes muestran que la reducción del c-LDL hasta niveles extraordinariamente bajos mediante inhibidores de la absorción y, de modo especialmente intenso, con los anticuerpos monoclonales anti proproteína convertasa subtilisina kexina 9 (PCSK9) continúa ofreciendo protección cardiovascular. Sin embargo, el elevado coste y la limitada experiencia con los inhibidores de PCSK-9 aconsejan un uso prudente de los mismos. Una selección adecuada de los pacientes que más se pueden beneficiar del tratamiento con inhibidores de vPCSK9 emerge como base de consenso de las guías internacionales: la combinación de un elevado riesgo vascular absoluto y un mayor beneficio esperable por los niveles de c-LDL de partida.

Palabras clave:
Colesterol
Lipoproteínas de baja densidad
Prevención cardiovascular
Aleatorización mendeliana
Guías clínicas
Inhibidores hidroximetilglutaril coenzima A reductasa
Inhibidores de proproteína convertasa subtilisina kexina 9
Ezetimiba
Análisis de coste-efectividad
Número necesario a tratar
Abstract

The epidemiological association of cholesterol associated with low density lipoproteins (LDL-c) levels and the development of atherosclerotic vascular disease has been ratified by mendelian randomization studies. Paradoxically, the success of statins led to the underestimation of other lipid-lowering therapies and even the measurement of LDL-c. Recent studies show that the reduction of LDL-c to extraordinarily low levels through absorption inhibition, and, in a particularly intensive manner, with monoclonal antibodies against pro-protein convertase subtilisine Kesine 9 (PCSK9) continues to offer cardiovascular protection. However, the high cost and limited experience with PCSK-9 inhibitors advised a prudent use of them. An appropriate selection of patients most likely to benefit from treatment with PCSK9 inhibitors emerges as the basis for a consensus of international guidelines: the combination of a high absolute vascular risk and a greater expected benefit by the starting LDL-c levels.

Keywords:
Cholesterol
Low densitiy lipoprotein
Clinical guidelines
Mendelian randomization analysis
Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors
Ezetimibe
Proprotein convertase subtilisin kexin 9 inhibitors
Cost-effectiveness analysis
Numbers needed to treat

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