GLP-1. Generalidades e interacción incretinas-nutrientes

de la Higuera López-Frías, M; Valdés Hernández, S; Soriguer Escofet, F

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Las características y efectos principales de estas incretinas se encuentran esquematizadas en la tabla 1.<img src="65v207n10-13111548tab01.gif"></img>En 1983, Bell et al proporcionan la estructura química del proglucagón humano (160 aminoácidos), deducida de los nucleótidos del gen, y observan que además de glucagón, incluye la de otros 2 péptidos similares a aquel, separados por parte de aminoácidos básicos (GLP), denominados GLP-1 y GLP-2. Mediante purificación y análisis secuencial de algunos de los péptidos GLP, se pudo deducir que el proceso postraduccional del proglucagón en el páncreas difiere marcadamente del intestino 2. Es en el intestino donde el proceso postraduccional va a dar lugar, entre otros, a la producción de GLP-1 y GLP-2 2.Las concentraciones de GLP-1 y GIP se elevan rápidamente (entre 5 y 15 minutos) después de la ingesta, y la presencia de nutrientes en la luz intestinal es un importante estímulo para su secreción fundamentalmente por contacto directo con la mucosa intestinal, pero también de forma indirecta mediante señales tanto neuronales como endocrinas (asa duodeno-ileal), lo cual explicaría la rápida elevación de las concentraciones de GLP-1 tras la ingesta a pesar de la localización distal de la mayor parte de las células-L 1.El GLP-1 es, por tanto, una incretina que actúa como una hormona intestinal y tanto en personas sanas como en aquellas con diabetes mellitus (DM) tipo 2 3,4 aumenta su secreción tras la ingesta de alimentos y provoca una inmediata respuesta en el páncreas, estimulando la secreción de insulina dependiente de glucosa e inhibiendo la de glucagón 5. Pero además, el GLP-1 estimula la síntesis de insulina 6 y sobre la célula ß tiene efectos tróficos promoviendo su crecimiento, proliferación y posterior diferenciación, así como su regeneración 7. También hay que considerar otras acciones de GLP-1 como la reducción de la secreción ácida del estómago y el enlentecimiento de su vaciado 8,9 (fig. 1).<img src="65v207n10-13111548tab02.gif"></img>Fig. 1. Esquema de la secreción y efectos del péptido-1 similar al glucagón (GPL-1).Tomada de Kieffer y Habener. Endocrine Reviews. 1999;20:876-913.Se han desarrollado diversos estudios centrándose en el papel del GLP-1 en el metabolismo de la glucosa en tejidos extrapancreáticos dado el papel reductor de esta incretina sobre la glucemia con independencia de los niveles de insulina 10, y se ha conseguido demostrar que el GLP-1 favorece el paso de la D-glucosa a glucógeno en el hepatocito aislado y músculo esquelético de ratas sanas 11 y diabéticas, así como en el músculo y cultivos de miocitos humanos 12. Así pues, el efecto glucogénico del GLP-1 al actuar sobre tejidos extrapancreáticos, disminuyendo los niveles de glucemia al igual que hace la insulina, pueden justificar al menos en parte su acción antidiabética.Sin embargo, hasta la fecha se desconoce la naturaleza exacta del receptor del GLP-1 en estos tejidos extrapancreáticos, aunque sí se sabe que a esos niveles actúa de modo que estimula diversas cinasas tanto en el hepatocito como en el adipocito y músculo esquelético 11-13.Ha habido diversos estudios que han intentado demostrar todos estos efectos del GLP-1 in vivo, tanto en el hombre sano como en el diabético 14, aunque también ha habido autores que no han podido demostrarlos 15.Interacción incretinas-nutrientesAdemás de los carbohidratos, otros nutrientes también pueden estimular la secreción de incretinas.De especial interés han sido los estudios realizados con ácido oleico. Además de los múltiples efectos beneficiosos demostrados del aceite de oliva (rico en oleico) sobre enfermedad cardiovascular, cáncer y enfermedades degenerativas 16, su ingesta se ha asociado con menor resistencia a la insulina en población general 17, y este efecto podría estar mediado, al menos en parte, por su influencia sobre el sistema GLP-1/GIP-insulina.En efecto, varios estudios han mostrado que el ácido oleico estimula la secreción de incretinas de forma más efectiva que otros tipos de grasa tanto en ratas 18, como en voluntarios sanos 19,20, como en sujetos con DM 2 21. De este modo sería muy interesante diseñar estudios encaminados a estudiar la influencia de este tipo de ácido graso sobre estas incretinas, lo que ayudaría a poder establecer directrices nutricionales en relación al consumo de grasa más adecuado para nuestros pacientes diabéticos.Por otra parte la leche, y en especial uno de sus componentes, la proteína del suero, también ha mostrado una acción insulinotropa mediada por incretinas tanto en DM tipo 2 22 como en individuos sanos 23 con una respuesta diferencial sobre GIP.En un experimento reciente usando estas técnicas específicas se mostró una importante respuesta incretora para proteína de suero pero no para ácido oleico, aunque el estudio fue realizado en ratas y con una medición única a los 15 minutos 24.Otros aspectos de interés relacionados con el GLP-1Pero además el GLP-1 tiene otras acciones aparte de las relacionadas con el metabolismo de los hidratos de carbono. Así, el GLP-1 es capaz de regular el apetito al inducir sensación de saciedad 25 y, en relación con ello, en pacientes con obesidad mórbida (como también pasa en pacientes con DM 2) parece que la secreción de GLP-1 está disminuida y la administración de GLP-1 en estos sujetos podría ser ventajosa ya que produciría no sólo una disminución de la glucemia, sino también de la ingesta. Así, tras la cirugía bariátrica, el GLP-1 aumenta de forma considerable no solo en nivel basal, sino también tras la ingesta, mejorando el metabolismo de la glucosa en pacientes que suelen tener una alteración de la misma 26.Por otro lado, parece que existen receptores neuronales para el GLP-1 en el cerebro humano, realizando a ese nivel un efecto neurotrófico, regulando la plasticidad y la vida celular de las neuronas, lo que podría ser beneficioso en enfermedades como el Alzheimer 27. La activación de estos receptores podría proteger las células neuronales contra el daño celular ocasionado por diversos tóxicos como el exceso de glutamato, aunque no hay aún estudios concluyentes al respecto. También parece que podría mejorar la función del ventrículo izquierdo cuando se administra en infusión a pacientes tras angioplastia por infarto agudo de miocardio (IAM) con disfunción sistólica añadida. Nikolaidis et al demostraron en relación con lo anterior que una infusión de GLP-1(7-36) recombinante durante 72 horas mejoraba significativamente la función sistólica determinada mediante ecocardiografía, en un grupo de 10 pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo que habían sufrido un IAM y a los que se les había realizado una angioplastia posterior, en comparación con un grupo control de 11 pacientes. Estos beneficios del GLP-1 fueron independientes de la localización del IAM y de la historia de diabetes 28.Sin embargo, la utilización terapéutica del GLP-1 se ve entorpecida por su corta vida media. Tanto GLP-1 como GIP, componentes integrales en el control fisiológico de la liberación de insulina y además en la regulación de glucosa sanguínea, son inactivadas rápidamente por la enzima DPP-IV que cliva el dipéptido N-terminal de ambas hormonas necesario para la activación del receptor 1, por lo que la mayor parte de GLP-1 y GIP circulantes son inactivas y la medición de la concentración total de estas puede no reflejar sus niveles reales de actividad. De especial interés ha sido el desarrollo de ensayos específicamente dirigidos a la región N-terminal de GIP y GLP-1 y que por tanto permiten la medición específica de la fracción activa de estas hormonas 24,29. Dada la corta vida media de esta incretina debido a la acción de esta enzima, para poder utilizarla como arma terapéutica sería necesaria la administración parenteral en dosis muy frecuentes. Para evitar este gran inconveniente, se están produciendo varias líneas de investigación encaminadas a resolver este problema. Así, ya se han desarrollado análogos del GLP-1 resistentes a la enzima de administración parenteral, así como inhibidores de la DPP-IV que abren un nuevo y apasionante campo de estudio para el tratamiento de la DM2.<hr></hr>Correspondencia: M. de la Higuera López-Frías. Avda. de Madrid, 5, 2º Izda. 18012 Granada. España. Correo electrónico: <a href="mailto:magdalenahlf@hotmail.com" class="elsevierStyleCrossRefs"> magdalenahlf@hotmail.com</a>Aceptado para su publicación el 2 de febrero de 2007." 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Bell et al proporcionan la estructura qu&#237;mica del proglucag&#243;n humano &#40;160 amino&#225;cidos&#41;&#44; deducida de los nucle&#243;tidos del gen&#44; y observan que adem&#225;s de glucag&#243;n&#44; incluye la de otros 2 p&#233;ptidos similares a aquel&#44; separados por parte de amino&#225;cidos b&#225;sicos &#40;GLP&#41;&#44; denominados GLP-1 y GLP-2&#46; Mediante purificaci&#243;n y an&#225;lisis secuencial de algunos de los p&#233;ptidos GLP&#44; se pudo deducir que el proceso postraduccional del proglucag&#243;n en el p&#225;ncreas difiere marcadamente del intestino <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Es en el intestino donde el proceso postraduccional va a dar lugar&#44; entre otros&#44; a la producci&#243;n de GLP-1 y GLP-2 <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las concentraciones de GLP-1 y GIP se elevan r&#225;pidamente &#40;entre 5 y 15 minutos&#41; despu&#233;s de la ingesta&#44; y la presencia de nutrientes en la luz intestinal es un importante est&#237;mulo para su secreci&#243;n fundamentalmente por contacto directo con la mucosa intestinal&#44; pero tambi&#233;n de forma indirecta mediante se&#241;ales tanto neuronales como endocrinas &#40;asa duodeno-ileal&#41;&#44; lo cual explicar&#237;a la r&#225;pida elevaci&#243;n de las concentraciones de GLP-1 tras la ingesta a pesar de la localizaci&#243;n distal de la mayor parte de las c&#233;lulas-L <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El GLP-1 es&#44; por tanto&#44; una incretina que act&#250;a como una hormona intestinal y tanto en personas sanas como en aquellas con diabetes mellitus &#40;DM&#41; tipo 2 <span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span> aumenta su secreci&#243;n tras la ingesta de alimentos y provoca una inmediata respuesta en el p&#225;ncreas&#44; estimulando la secreci&#243;n de insulina dependiente de glucosa e inhibiendo la de glucag&#243;n <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Pero adem&#225;s&#44; el GLP-1 estimula la s&#237;ntesis de insulina <span class="elsevierStyleSup">6</span> y sobre la c&#233;lula  &#223; tiene efectos tr&#243;ficos promoviendo su crecimiento&#44; proliferaci&#243;n y posterior diferenciaci&#243;n&#44; as&#237; como su regeneraci&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 7</span>&#46; Tambi&#233;n hay que considerar otras acciones de GLP-1 como la reducci&#243;n de la secreci&#243;n &#225;cida del est&#243;mago y el enlentecimiento de su vaciado <span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="65v207n10-13111548tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Esquema de la secreci&#243;n y efectos del p&#233;ptido-1 similar al glucag&#243;n &#40;GPL-1&#41;&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Tomada de Kieffer y Habener&#46; Endocrine Reviews&#46; 1999&#59;20&#58;876-913&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han desarrollado diversos estudios centr&#225;ndose en el papel del GLP-1 en el metabolismo de la glucosa en tejidos extrapancre&#225;ticos dado el papel reductor de esta incretina sobre la glucemia con independencia de los niveles de insulina <span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; y se ha conseguido demostrar que el GLP-1 favorece el paso de la D-glucosa a gluc&#243;geno en el hepatocito aislado y m&#250;sculo esquel&#233;tico de ratas sanas <span class="elsevierStyleSup">11</span> y diab&#233;ticas&#44; as&#237; como en el m&#250;sculo y cultivos de miocitos humanos <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; As&#237; pues&#44; el efecto glucog&#233;nico del GLP-1 al actuar sobre tejidos extrapancre&#225;ticos&#44; disminuyendo los niveles de glucemia al igual que hace la insulina&#44; pueden justificar al menos en parte su acci&#243;n antidiab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; hasta la fecha se desconoce la naturaleza exacta del receptor del GLP-1 en estos tejidos extrapancre&#225;ticos&#44; aunque s&#237; se sabe que a esos niveles act&#250;a de modo que estimula diversas cinasas tanto en el hepatocito como en el adipocito y m&#250;sculo esquel&#233;tico <span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ha habido diversos estudios que han intentado demostrar todos estos efectos del GLP-1 <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; tanto en el hombre sano como en el diab&#233;tico <span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; aunque tambi&#233;n ha habido autores que no han podido demostrarlos <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Interacci&#243;n incretinas-nutrientes</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de los carbohidratos&#44; otros nutrientes tambi&#233;n pueden estimular la secreci&#243;n de incretinas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De especial inter&#233;s han sido los estudios realizados con &#225;cido oleico&#46; Adem&#225;s de los m&#250;ltiples efectos beneficiosos demostrados del aceite de oliva &#40;rico en oleico&#41; sobre enfermedad cardiovascular&#44; c&#225;ncer y enfermedades degenerativas <span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; su ingesta se ha asociado con menor resistencia a la insulina en poblaci&#243;n general <span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; y este efecto podr&#237;a estar mediado&#44; al menos en parte&#44; por su influencia sobre el sistema GLP-1&#47;GIP-insulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En efecto&#44; varios estudios han mostrado que el &#225;cido oleico estimula la secreci&#243;n de incretinas de forma m&#225;s efectiva que otros tipos de grasa tanto en ratas <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; como en voluntarios sanos <span class="elsevierStyleSup"> 19&#44;20</span>&#44; como en sujetos con DM 2 <span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; De este modo ser&#237;a muy interesante dise&#241;ar estudios encaminados a estudiar la influencia de este tipo de &#225;cido graso sobre estas incretinas&#44; lo que ayudar&#237;a a poder establecer directrices nutricionales en relaci&#243;n al consumo de grasa m&#225;s adecuado para nuestros pacientes diab&#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte la leche&#44; y en especial uno de sus componentes&#44; la prote&#237;na del suero&#44; tambi&#233;n ha mostrado una acci&#243;n insulinotropa mediada por incretinas tanto en DM tipo 2 <span class="elsevierStyleSup">22</span> como en individuos sanos <span class="elsevierStyleSup">23</span> con una respuesta diferencial sobre GIP&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un experimento reciente usando estas t&#233;cnicas espec&#237;ficas se mostr&#243; una importante respuesta incretora para prote&#237;na de suero pero no para &#225;cido oleico&#44; aunque el estudio fue realizado en ratas y con una medici&#243;n &#250;nica a los 15 minutos <span class="elsevierStyleSup"> 24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros aspectos de inter&#233;s relacionados con el GLP-1</p><p class="elsevierStylePara">Pero adem&#225;s el GLP-1 tiene otras acciones aparte de las relacionadas con el metabolismo de los hidratos de carbono&#46; As&#237;&#44; el GLP-1 es capaz de regular el apetito al inducir sensaci&#243;n de saciedad <span class="elsevierStyleSup">25</span> y&#44; en relaci&#243;n con ello&#44; en pacientes con obesidad m&#243;rbida &#40;como tambi&#233;n pasa en pacientes con DM 2&#41; parece que la secreci&#243;n de GLP-1 est&#225; disminuida y la administraci&#243;n de GLP-1 en estos sujetos podr&#237;a ser ventajosa ya que producir&#237;a no s&#243;lo una disminuci&#243;n de la glucemia&#44; sino tambi&#233;n de la ingesta&#46; As&#237;&#44; tras la cirug&#237;a bari&#225;trica&#44; el GLP-1 aumenta de forma considerable no solo en nivel basal&#44; sino tambi&#233;n tras la ingesta&#44; mejorando el metabolismo de la glucosa en pacientes que suelen tener una alteraci&#243;n de la misma <span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; parece que existen receptores neuronales para el GLP-1 en el cerebro humano&#44; realizando a ese nivel un efecto neurotr&#243;fico&#44; regulando la plasticidad y la vida celular de las neuronas&#44; lo que podr&#237;a ser beneficioso en enfermedades como el Alzheimer <span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La activaci&#243;n de estos receptores podr&#237;a proteger las c&#233;lulas neuronales contra el da&#241;o celular ocasionado por diversos t&#243;xicos como el exceso de glutamato&#44; aunque no hay a&#250;n estudios concluyentes al respecto&#46; Tambi&#233;n parece que podr&#237;a mejorar la funci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo cuando se administra en infusi&#243;n a pacientes tras angioplastia por infarto agudo de miocardio &#40;IAM&#41; con disfunci&#243;n sist&#243;lica a&#241;adida&#46; Nikolaidis et al demostraron en relaci&#243;n con lo anterior que una infusi&#243;n de GLP-1&#40;7-36&#41; recombinante durante 72 horas mejoraba significativamente la funci&#243;n sist&#243;lica determinada mediante ecocardiograf&#237;a&#44; en un grupo de 10 pacientes con disfunci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo que hab&#237;an sufrido un IAM y a los que se les hab&#237;a realizado una angioplastia posterior&#44; en comparaci&#243;n con un grupo control de 11 pacientes&#46; Estos beneficios del GLP-1 fueron independientes de la localizaci&#243;n del IAM y de la historia de diabetes <span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; la utilizaci&#243;n terap&#233;utica del GLP-1 se ve entorpecida por su corta vida media&#46; Tanto GLP-1 como GIP&#44; componentes integrales en el control fisiol&#243;gico de la liberaci&#243;n de insulina y adem&#225;s en la regulaci&#243;n de glucosa sangu&#237;nea&#44; son inactivadas r&#225;pidamente por la enzima DPP-IV que cliva el dip&#233;ptido N-terminal de ambas hormonas necesario para la activaci&#243;n del receptor <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; por lo que la mayor parte de GLP-1 y GIP circulantes son inactivas y la medici&#243;n de la concentraci&#243;n total de estas puede no reflejar sus niveles reales de actividad&#46; De especial inter&#233;s ha sido el desarrollo de ensayos espec&#237;ficamente dirigidos a la regi&#243;n N-terminal de GIP y GLP-1 y que por tanto permiten la medici&#243;n espec&#237;fica de la fracci&#243;n activa de estas hormonas <span class="elsevierStyleSup">24&#44;29</span>&#46; Dada la corta vida media de esta incretina debido a la acci&#243;n de esta enzima&#44; para poder utilizarla como arma terap&#233;utica ser&#237;a necesaria la administraci&#243;n parenteral en dosis muy frecuentes&#46; Para evitar este gran inconveniente&#44; se est&#225;n produciendo varias l&#237;neas de investigaci&#243;n encaminadas a resolver este problema&#46; As&#237;&#44; ya se han desarrollado an&#225;logos del GLP-1 resistentes a la enzima de administraci&#243;n parenteral&#44; as&#237; como inhibidores de la DPP-IV que abren un nuevo y apasionante campo de estudio para el tratamiento de la DM2&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; M&#46; de la Higuera L&#243;pez-Fr&#237;as&#46;<br></br> Avda&#46; de Madrid&#44; 5&#44; 2&#186; Izda&#46;<br></br> 18012 Granada&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;magdalenahlf&#64;hotmail&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs"> magdalenahlf&#64;hotmail&#46;com</a></p><p class="elsevierStylePara">Aceptado para su publicaci&#243;n el 2 de febrero de 2007&#46;</p>"
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