El síndrome paraneoplásico multiorgánico sistémico más frecuente en cáncer es el del anorexia-caquexia, que conduce a la malnutrición calórico proteica marcada y la pérdida de peso. En el reciente estudio nutricional (2000) NUPAC en 772 pacientes con cáncer avanzado o metastático, realizado en unidades o servicios de oncología médica, oncología radioterápica o cuidados paliativos en España, la prevalencia de malnutrición y/o pérdida de peso es del 52%. Datos similares a los referidos en relación con la pérdida de peso en el año 1980 por Dewys et al 1. La prevalencia de la pérdida de peso es mayor en pacientes con tumores gastrointestinales que en procesos hematológicos o neoplasias mamarias. Otras entidades morbosas como el sida o la insuficiencia cardíaca crónica también presenta el síndrome de anorexia-caquexia. Las anormalidades que se asocian con la caquexia incluyen la pérdida de peso, astenia, anorexia, anemia, estado nauseoso y pérdida de masa muscular y tejido graso. Existe un incremento de citocinas proinflamatorias (interleucina 1 [IL-1], interleucina 6 [IL-6], factor de necrosis tumoral α[TNF-α], interferón γ [IFN-γ]), de proteínas desacopladoras de la fosforilación oxidativa mitocondrial y proteolisis mediada por el sistema proteasoma-ubiquitina 2. Este proceso una vez instaurado es automantenido por activación de procesos metabólicos ineficientes con gasto energético en reposo aumentado y como consecuencia es irreversible. El grado de caquexia correlaciona de forma inversa con el tiempo de supervivencia 3. Este complejo síndrome metabólico es percibido por pacientes y familiares como fase final de la enfermedad, lo que va a repercutir de forma muy significativa en la calidad de vida relacionada con la salud percibida por el paciente.
Actualmente disponemos de varias alternativas terapéuticas como son las nutricionales, las farmacológicas y las que combinan en un mismo producto el efecto nutricional y el farmacológico, que son los denominados «nutri-céuticos». Los intentos de revertir el proceso de terapias nutricionales «agresivas» como la nutrición parenteral total o la nutrición enteral forzada han fracasado 4. Los medios farmacológicos para mejorar el estado nutricional incluyen los estimuladores del apetito u orexígenos (corticosteroides, agentes progestacionales, cannabinoides, ghrelin), esteroides anabólicos, agonistas beta2, proquinéticos, inhibidores proteasoma, hormonas (factor de crecimiento similar a la insulina 1 [IGF-1]), melatonina, hormona del crecimiento [GH], somatostatina), inhibidores citocinas TNF-α (pentoxifilina, clenbuterol, COX-2is y talidomida), citocinas antiinflamatorias (ILs-4-10-12 y 15), inhibidores apoptosis muscular LTDNAB y «nutri-céuticos» (ácido eicosa-pentanoico ω-3 EPA; aminoácidos de cadena ramificada: valina, isoleucina y leucina) 5. No debemos olvidar el capítulo de medidas no farmacológicas entre las que se encuentran el apoyo psicoemocional y social y el ejercicio físico diario 6, citadas en último lugar pero no las menos importantes.
Con respecto a los agentes progestacionales existen ocho estudios aleatorizados, doble ciego, controlados frente a placebo que demuestran que el acetato de megestrol o el acetato de medroxiprogesterona pueden estimular el apetito, aumentar la ingesta nutricional, incrementar el nivel de energía, disminuir las náuseas y vómitos, así como producir ganancia de peso de forma independiente a la respuesta tumoral 7. La dosis óptima de acetato de megestrol permanece sin determinar, aunque se encuentra en el rango de 160 mg/día a 800 mg/día. La ganancia de peso producida es debida al aumento de tejido adiposo y no de masa magra en tanto no se acompañe de ejercicio físico. El mecanismo de acción permanece desconocido, aunque parece incrementar la diferenciación de fibroblastos a adipositos y estimula el neuropéptido, que es un potente orexígeno hipotalámico. No hay efectos sobre la supervivencia ni modifica la respuesta al tratamiento oncológico activo. Como efectos secundarios no deseables podemos citar edemas, hipertensión arterial, fenómenos tromboembólicos, supresión del eje hipotálamo suprarrenal e impotencia. Recientemente, Maltoni 8 et al hacen una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con progestágenos a dosis altas. El metaanálisis revisa 15 ensayos, de ellos 12 doble ciego con un total de 2.102 pacientes oncológicos hormona-independientes aleatorizados a placebo o progestágenos entre 1990 y 1999. Los pacientes tratados tienen doble posibilidad de ganar peso que los no tratados OR = 2,7 (fig. 1). El efecto sobre la ganancia de apetito es más acusado OR = 4,23. Los efectos secundarios son los ya citados.
Fig. 1. Metaanálisis ganacia peso.
Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga PUFA ω-3, los ácidos eicosapentanoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA), son de origen murino y poseen múltiples efectos terapéuticos como hipotrigliceridémicos, antitrombóticos y antiinflamatorios 9. Además de ser eficaces en el tratamiento de la caquexia tumoral tienen acciones beneficiosas en la artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y tratamiento de las quemaduras. Estos nuevos compuestos, denominados «nutracéuticos», o mejor «nutri-céuticos», son sustancias químicas que tienen una doble función: por un lado son nutrientes (ácidos grasos poliinsaturados PUFA ω-3) y por otro presentan una acción farmacológica múltiple: a) reductora de leucotrienos proinflamatorios (LTB4, LTC4 Y LTD4) (fig. 2); b) acción anticaquectizante al inhibir el factor inductor de proteolisis muscular (PIF) y al factor movilizador de lípidos (LMF), y c) inhibidor de citocinas caquectizantes (IL-1, IL-6, TNF-α, e IFN-γ) 10. La dosis óptima de EPA es de 2 g/día bebidos. Los envases contienen en 200 ml: 1 g de EPA, 3 g de fibra, 36 g de carbohidratos, 50 mg de vitamina E (antioxidante) y 1,55 kcal/ml. La figura 3 resume la acción de los nutri-céuticos, aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) y EPA en la caquexia
Fig. 2. Resultados sustitución ácido aranquidónico por ácido eicosapentanoico.
Fig. 3. Acción de los nutri-céuticos en caquexia. Argilés JM10. EAA: aa esenciales; BCAA: aa cadena ramificada.
Por último vamos a comentar un nuevo orexígeno que puede tener en el futuro una importante eficacia. El Ghrelin es un péptido neuroendocrino descrito en 1999 que pertenece al grupo de secretagogos de hormona de crecimiento (GH) cuyo receptor es distinto del GHRH. Es producido por las células del fundus gástrico y tiene como función estimular el neuropéptido Y (NPY), potente orexígeno hipotalámico. Además induce la formación de tejido adiposo y acelera el vaciamiento gástrico impidiendo la sensación de saciedad precoz 11. Todos estos efectos pueden hacer revertir algunos de los mecanismos de la caquexia.
Recomendaciones 12:
a) El estado nutricional debe ser evaluado precoz y periódicamente en los pacientes oncológicos durante todo el proceso terapéutico.
b) La evaluación global subjetiva generada por el paciente es un método seguro eficaz, validado y de fácil manejo para el clínico que permite identificar precozmente a los pacientes en riesgo de malnutrición.
c) La pérdida de peso y el índice de masa corporal (IMC < 20 kg/m2) deben ser incluidos de forma rutinaria en el examen físico y controles periódicos de toxicidad por quimioterapia.
d) En el caso de riesgo de malnutrición deben aplicarse las medidas correctoras (acetato de megestrol, suplementos nutricionales, nutri-céuticos y/o alimentación enteral) de forma preventiva.
e) Es importante evitar a toda costa que el proceso metabólico de la caquexia se instale de forma definitiva puesto que es irreversible.
