Introducción
En la génesis de la hipertensión arterial (HTA) intervienen multitud de factores, pero sin duda uno de los más importantes es el sistema renina-angiotensina (RAS). La HTA es un factor de riesgo muy importante para la enfermedad cardiovascular. La incidencia de cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular incrementa a medida que aumentan los valores de presión arterial, incluso a niveles considerados normal-alto1. Contrariamente a lo postulado durante mucho tiempo, la HTA sistólica tiene gran repercusión en la morbimortalidad cardiovascular en personas mayores2.
El impacto de la HTA sobre los eventos cardiovasculares se fundamenta en un proceso complejo. La HTA, juntamente con otros factores de riesgo cardiovascular con los que suele coexistir, produce una serie de alteraciones inicialmente funcionales, posteriormente estructurales, a nivel de vasos sanguíneos, corazón, cerebro y riñón, que se traducirán en manifestaciones clínicas diversas: cardiopatía isquémica, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, deterioro cognitivo, ictus, proteinuria e insuficiencia renal, entre otras. El sustrato patológico de muchas de las manifestaciones clínicas secundarias a la enfermedad vascular hipertensiva es la aterosclerosis.
En esta breve revisión nos limitaremos al papel de la angiotensina II (AII) sobre la aterogénesis, hipertrofia cardíaca y sus efectos sobre el riñón.
Angiotensina II y aterosclerosis
En la génesis de la aterosclerosis intervienen la disfunción endotelial y diversos fenómenos inflamatorios. El reclutamiento y la unión de leucocitos circulantes al endotelio vascular y su posterior migración al espacio subendotelial están mediados por diversas moléculas de adhesión intercelular (ICAM) y vascular (VCAM) y por varias citocinas (IL) como la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP), entre otras. Los monocitos en el espacio subendotelial fagocitan las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL-ox), convirtiéndose en macrófagos y formando la estría lipídica. Tanto monocitos como linfocitos producen más citocinas que convocan a más células inflamatorias y promueven la proliferación y migración de fibras musculares lisas. La rotura de la capa fibrosa por diversas enzimas (metaloproteinasas) permite el contacto del núcleo lipídico con la sangre produciéndose trombosis3.
La AII desempeña un papel muy importante en la aterogénesis no solamente por sus efectos hemodinámicos, sino también por otras acciones. La AII estimula la producción de MCP, IL-6, factor de necrosis tumoral (TNFα), otras IL y de adhesinas. Muchos de los efectos de la AII sobre las interleucinas y adhesinas se deben a su capacidad para estimular el sistema oxidasa NADP/NADPH, promoviendo la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ROS activan el factor de transcripción nuclear NFκB que aumenta la actividad de los genes de IL y adhesinas y se unen al óxido nítrico (ON), disminuyendo su bioactividad4-6. Este último hecho tiene especial relevancia ya que el ON ejerce efectos vasodilatadores, antiproliferativos y antitrombóticos; en definitiva, antiaterogénicos7. El tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) disminuye el estrés oxidativo. La administración de irbesartán en sujetos con coronariopatía demostrada induce una disminución de marcadores de oxidación y aumenta la resistencia de las LDL a la oxidación8,9. En sujetos con HTA esencial en la que puede haber una disminución de la concentración o bioactividad del ON, el irbesartán promueve un aumento de los metabolitos en ON. Diversos estudios han demostrado que la proteína C reactiva (PCR) producida a nivel hepático y vascular por estimulación de la IL-6 no sólo es un parámetro predictor de riesgo cardiovascular, sino que también ejerce efectos aterogénicos directos por diversos mecanismos10-12. Resulta interesante destacar la demostración reciente de que la PCR aumenta la expresión de receptores AT1 de la angiotensina II en células musculares vasculares lisas13. Se produce así un fenómeno de amplificación: la AII estimula la producción de IL-6 y PCR y esta última facilita la respuesta a la AII aumentando sus receptores. La AII también estimula la producción de inhibidor activador del plasminógeno (PAI-1), favoreciendo así la trombosis, faceta muy importante en las complicaciones de la enfermedad aterosclerosa. Ante esta pléyade de efectos de la AII no es de extrañar que sea considerada como un importante mediador inflamatorio con efectos proaterogénicos14.
La mayoría de las acciones aterogénicas de la AII están mediados por los receptores AT1. Consecuentemente tanto los inhibidores de la enzima de conversión de la AII (IECA) como los antagonistas de los receptores AT1 de la AII (ARA) deben repercutir de forma beneficiosa en los biomarcadores de aterosclerosis y en los eventos cardiovasculares. El tratamiento con irbesartán en enfermos con cardiopatía isquémica se acompaña de un descenso significativo, que alcanza su efecto máximo a las 12 semanas, de los niveles séricos de TNFα, VCAM y ROS8.
El bloqueo de los receptores AT1 de la AII no sólo tiene consecuencias funcionales beneficiosas sobre los vasos sanguíneos, sino que también aporta beneficios estructurales. Comparado con fármacos bloqueadores beta, a igual control de la presión arterial, tanto el losartán como el irbesartán consiguen una mayor reducción del cociente media-luz de arterias pequeñas en sujetos con HTA esencial15,16.
Con las evidencias descritas del efecto aterogénico de la AII y los efectos beneficiosos de su bloqueo no es de extrañar que en enfermos con riesgo cardiovascular elevado el tratamiento con ramipril o losartán produzca una disminución de la morbimortalidad cardiovascular. En el estudio HOPE, el ramipril, en comparación con placebo, redujo la tasa de eventos cardiovasculares17. El losartán, a su vez, en el estudio LIFE, fue superior al atenolol en la reducción de eventos cardiovasculares en sujetos con HTA e hipertrofia ventricular izquierda18.
Angiotensina II e hipertrofia cardíaca
La hipertrofia cardíaca que acompaña a la enfermedad hipertensiva está formada por un aumento del tamaño miocitario y un aumento de la fibrosis intersticial. Son varios los efectos de la hipertrofia cardíaca. La desproporción entre masa ventricular y vascularización favorece la isquemia, el aumento del grosor de la pared propicia mayor rigidez y disfunción diastólica y, además, son frecuentes las arritmias. La hipertrofia ventricular izquierda es predictiva de complicaciones cardiovasculares en la población general y en otras situaciones como la HTA esencial. El número de eventos cardiovasculares es mayor en los sujetos hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, sobre todo en la hipertrofia concéntrica19.
La masa ventricular izquierda refleja e integra los efectos acumulativos a largo plazo de factores hemodinámicos y no hemodinámicos que pueden tener consecuencias nocivas sobre el sistema cardiovascular20. La presencia de hipertrofia ventricular izquierda, como expresión de daño de órgano diana, confiere un elevado riesgo cardiovascular, hecho recogido en las tablas de estratificación de riesgo de los enfermos con HTA. La regresión de la hipertrofia cardíaca en los enfermos con HTA esencial disminuye la incidencia de eventos cardiovasculares21.
En la génesis de la hipertrofia cardíaca intervienen factores hemodinámicos y factores humorales. Entre estos últimos destaca la AII, que no sólo ejerce efectos tróficos sobre los miocitos, sino que estimulando la producción de la citocina fibrogénica más potente, el factor transformante del crecimiento (TGFβ) propicia la aparición de fibrosis22. Así se comprende que no todos los fármacos antihipertensivos tengan el mismo efecto sobre la hipertrofia cardíaca. Comparado con bloqueadores beta y calcioantagonistas, el irbesartán consigue una mayor regresión de la hipertrofia cardíaca y de forma más precoz23,24. El descenso de los eventos cardiovasculares producido por el losartán se acompañó de una mayor reducción de la masa ventricular izquierda que en los sujetos tratados con atenolol18. La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en los sujetos con HTA es uno de los factores que incrementa el riesgo de presentar fibrilación auricular25. Estudios recientes demuestran que la terapia con irbesartán aumenta la probabilidad de mantener el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular persistente a los que se les practicó cardioversión26.
Varios ensayos clínicos (RESOLVD, ELITE II, OPTIMAAL, VALIANT) han comparado los efectos de los IECA y ARA II en diversos eventos cardíacos en sujetos con insuficiencia cardíaca y/o postinfarto de miocardio27-30. En ninguno de ellos se ha objetivado diferencias en la morbimortalidad cardiovascular. La tolerancia, sin embargo, fue mejor en los enfermos tratados con ARA II. En el estudio CHARM el bloqueo dual con candesartán e IECA redujo la mortalidad cardiovascular en sujetos con insuficiencia cardíaca y función sistólica deprimida31.
Angiotensina II y nefropatía diabética
La nefropatía diabética es la causa más frecuente de insuficiencia renal en terapia sustitutiva con diálisis. Con frecuencia, en la diabetes tipo 2 suele existir HTA, incluso antes de diagnóstico de afección renal que se inicia por la aparición de microalbuminuria. Un 10%-20% de los enfermos evolucionan a proteinuria clínica y deterioro progresivo del filtrado glomerular hasta llegar a la insuficiencia renal avanzada. Durante todo el proceso evolutivo subyace un elevado riesgo cardiovascular en el enfermo con diabetes mellitus.
En la patogénesis de la nefropatía diabética intervienen factores metabólicos como la hiperglucemia y productos avanzados de glicación, y factores hemodinámicos. La AII, cuya concentración tisular renal está aumentada en la diabetes mellitus32, participa en el daño renal de la diabetes por diversos mecanismos33. Aumenta la presión intraglomerular por su efecto predominante sobre la vasoconcostricción de la arteriola eferente. Este hecho tiene especial relevancia en la presión intraglomerular en la diabetes, en la que hay una pérdida de la autorregulación renal (adaptación del grado de vasodilatación-vasoconstricción de la arteriola aferente a la presión sistémica)34. De este modo, la presión arterial sistémica se transmite al glomérulo, aumentando todavía más la presión intraglomerular. Como consecuencia de esta mayor presión intraglomerular se produce un aumento de la distensión glomerular, fenómeno con capacidad fibrogénica35, e hiperfiltración de albúmina y otras proteínas. La proteinuria, por su capacidad de estimular la producción tubular de citocinas fibrogénicas, es nefrotóxica36. Habida cuenta del efecto nocivo de la hipertensión intraglomerular, no es de extrañar que en la diabetes mellitus, como revelan algunos metaanálisis, cuanto menor sea la presión arterial mayor será la preservación del filtrado glomerular37.
Además de sus efectos hemodinámicos, la AII ejerce efectos nocivos sobre el riñón por su capacidad de aumentar la producción de radicales libres y diversas citocinas, entre ellas TGFβ, que intervienen en la fibrosis glomerular e instersticial38. La AII, además, disminuye la expresión de la nefrina, proteína interpodocitaria que reduce el paso transglomerular de proteínas39. En la diabetes mellitus con proteinuria se ha comprobado una disminución de la expresión de la nefrina39. El irbesartán normaliza el déficit de nefrina en animales con diabetes e HTA40.
La comprobación clínica de la implicación de la AII en el daño renal de la diabetes se refleja en el efecto beneficioso del bloqueo del sistema RAS en la nefropatía diabética. El captopril ha demostrado que retrasa la progresión del daño renal en la diabetes mellitus tipo 141. En la diabetes tipo 2, y comparado con terapia antihipertensiva convencional, la administración de 300 mg de irbesartán a sujetos con nefropatía diabética incipiente (manifestada por aumento de la microalbuminuria) disminuye el desarrollo de nefropatía franca y, en un elevado porcentaje, induce regresión a normoalbuminuria42. Una vez establecido el daño renal tanto el losartán como el irbesartán, comparados con terapia convencional antihipertensiva, han demostrado que disminuyen la progresión del daño renal en sujetos con diabetes tipo 2 y nefropatía establecida43,44.
Hay evidencias, algunas ya reseñadas en esta revisión, del beneficio del bloqueo del sistema renina-angiotensina en presencia de nefropatía diabética y no diabética, sobre todo si hay proteinuria45. Desconocemos si existen diferencias reales en los efectos renales de las distintas formas de bloquear el sistema (IECA o ARAII). Algunas observaciones fisiopatológicas suscitan la posibilidad de que haya diferencias en los efectos renales de IECA y ARAII.
Es reconocido el mecanismo de escape de la AII. La administración de IECA induce una disminución de la concentración de la enzima de conversión y de los niveles plasmáticos de AII. Al cabo de unos meses los niveles de AII se elevan reflejando la existencia de síntesis de AII por una vía diferente de la enzima de conversión (quimasa, entre otras)46. Este hecho puede tener especial relevancia en la diabetes mellitus tipo 2, ya que recientemente se ha demostrado que en la nefropatía diabética existen niveles tisulares renales muy elevados de quimasa47.
En la diabetes mellitus tipo 2, sobre todo cuando se acompaña de cierto grado de insuficiencia renal, se observa con frecuencia tendencia a la hiperkaliemia. Se ha comprobado que en presencia de insuficiencia renal ligera los IECA, al menos a corto plazo, producen más hiperkaliemia que los ARAII48. Aunque el mecanismo de esta diferencia no está completamente aclarado, es posible que radique en las diferencias en los niveles de AII que disminuyen con los IECA y aumentan con los ARAII. La AII, actuando a nivel de receptores AT2, inhibe la 11βOHD249, lo que impide la conversión de cortisol en cortisona, favoreciendo la acción kaliurética de aquél (igual que ocurre en el síndrome de hipermineralcorticismo aparente).
Hay algunos estudios que demuestran mayor protección renal en nefropatías no diabéticas con el uso de un bloqueo dual del sistema (IECA + ARAII)50.
Conclusión
La AII ejerce un papel preeminente en el daño que a nivel vascular y de otros órganos diana se produce en la enfermedad hipertensiva y en la diabetes mellitus. La intervención sobre el sistema renina-angiotensina es parte fundamental de la terapia del enfermo de riesgo elevado con enfermedad hipertensiva y/o diabetes mellitus
