Introducción
Las estatinas constituyeron un gran avance en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Gracias a su eficacia se pudo ir disminuyendo el objetivo de colesterol LDL al observar el beneficio obtenido en ensayos clínicos. El Heart Protection Study (HPS) demostró claramente que el colesterol LDL ideal es el más bajo posible en ausencia de hepatopatía o enfermedades consumptivas. El beneficio en la prevención de eventos vasculares se obtiene a cualquier nivel de colesterol LDL, incluso en el grupo inferior a 100 mg/dl, al menos en prevención secundaria y en diabéticos tipo 2 con o sin vasculopatía 1.
Pronto se observó que la respuesta a las estatinas era variable en distintos individuos. Por ejemplo, con simvastatina 40 mg/día el descenso de colesterol total oscila entre 20% y 40%, aproximadamente, en distintos pacientes y el colesterol LDL entre 23% y 49% 1,2. Ello es debido a que el colesterol plasmático depende principalmente de dos factores: la biosíntesis, sobre todo en el hígado, y su absorción intestinal. Al disminuir la síntesis aumenta la absorción y viceversa 3.
A pesar de la eficacia de las estatinas, el objetivo recomendado por los distintos paneles de expertos, sobre todo en pacientes con enfermedad cardiovascular y en pacientes diabéticos (colesterol LDL ≤ 100 mg/dl), se consigue en un porcentaje modesto de pacientes, entre 10%-20% 4-6. Las causas de este fracaso, hecho que es fundamental para parar la progresión de la aterosclerosis, son:
1) La variabilidad biológica de la respuesta a las estatinas.
2) La falta de cumplimentación del tratamiento.
3) La dosis inicial que se prescribe con frecuencia es con la que continuará el paciente, independientemente de revisiones ulteriores 7.
Es probable que con dietas más estrictas de colesterol se consiga mejorar los resultados. Teóricamente con la dieta tipo II del NCEP (200 mg de colesterol) se puede reducir el colesterol un promedio del 15% 8 y con 80 mg de atorvastatina con cumplimiento cercano al 100% en pacientes con colesterol basal de 230 el número de pacientes que alcanzan el objetivo puede alcanzar el 90% 9. La realidad es que con cifras de colesterol total mayores y cumplimentación más realista el porcentaje de los pacientes con enfermedad vascular con colesterol LDL < 100 mg/dl no suele pasar del 30% 6, aunque esto se podría mejorar ajustando la dosis.
Control del colesterol plasmático
La concentración plasmática de colesterol depende de su síntesis extrahepática y sobre todo hepática y de la absorción intestinal. El factor que regula la síntesis hepática de colesterol es su concentración dentro del hepatocito. Esto se debe al binomio retroalimentador colesterol/hidroximetil glutaril CoA reductasa. Al disminuir el colesterol intracelular aumenta la transcripción del ARN de la enzima y la síntesis de colesterol.
El otro mecanismo que influye en la concentración de colesterol plasmático es la absorción intestinal, que puede oscilar de una persona a otra entre un 22% y un 72% 10. Esto último podría explicar la variabilidad de la eficacia de las estatinas.
Un parámetro que indica la proporción de colesterol plasmático derivado de síntesis hepática es el cociente latosterol/colesterol, mientras que como marcador de absorción intestinal resulta de utilidad el cociente entre esteroles vegetales (campesterol, sitosterol) y colesterol. El colestanol y esteroles vegetales no se sintetizan en el organismo y su concentración en plasma es directamente proporcional a la capacidad absortiva del intestino 3.
En el estudio 4S el cociente colestanol/colesterol en plasma se relacionó directamente con eventos cardiovasculares a los 5 años. Cuanto mayor es el cociente menor eficacia del tratamiento con simvastatina, probablemente por el hecho de que este cociente es mayor cuanto mayor sea la absorción de esteroles de la dieta y, por tanto, de colesterol 11,12 (tabla 1).
La absorción del colesterol es un proceso complejo, ya que es insoluble en agua y requiere varios pasos: emulsificación y formación de micelas con los ácidos biliares, transferencia de las micelas al ribete en cepillo del enterocito, transporte al retículo endoplásmico, esterificación mediante la enzima acil-CoA-colesterol-acil-transferasa (ACAT), incorporación a los quilomicrones, secreción a la linfa que circunda el enterocito en su base y expulsión de esteroles de origen vegetal a la luz intestinal por el complejo transportador ATP binding casette (ABCG5-ABCG8) 13.
Los inhibidores de la absorción de colesterol de la dieta o biliar, utilizados hasta la actualidad, han tenido efectos modestos. Unos actúan de forma competitiva, como los esteroles estanoles vegetales, que interfieren con la formación de micelas. Las resinas, que actúan como secuestradores de ácidos biliares, tienen un efecto apreciable si se administran en dosis elevadas (al menos 12-16 g/día), pero tienen el inconveniente de los efectos colaterales que disminuyen significativamente la cumplimentación y la falta de selectividad, interfiriendo con la absorción de vitaminas liposolubles y algunos medicamentos 14.
La absorción de colesterol en el intestino es un proceso saturable, selectivo y variable inter e intraespecies en el que interviene el transportador ABC-1 (ATP Binding Casette1), regulado por receptores hormonales heterodímeros en el núcleo, que controlan también el metabolismo del colesterol celular, síntesis de ácidos biliares y su homeostasis 15. Su manipulación, sin embargo, produjo resultados poco consistentes 15. Recientemente se ha descubierto una proteína de la membrana del enterocito, Niemann-Pick C1 Like 1 Protein (NPC1L1) 16, que es imprescindible para la absorción del colesterol. El ratón deficitario de esta proteína presenta un reducción sustancial de la absorción de colesterol que no se afecta al añadir sales biliares. La ezetimiba, que se localiza en los villi de los enterocitos, es el representante contrastado y más conocido de un grupo de medicamentos que inhiben específicamente la absorción intestinal del colesterol de la dieta y biliar 17. La ezetimiba no produce efecto alguno en estos ratones lo cual sugiere que la proteína NPC1L1 es, al menos, parte de un sistema transportador sensible a la ezetimiba, necesario para la absorción de colesterol 16.
Farmacocinética de la ezetimiba
La ezetimiba se absorbe bien independientemente de los alimentos y se conjuga con el ácido glucurónico en intestino e hígado, entrando en la circulación enterohepática. Por ello su vida media es larga, aproximadamente 22 horas. La eliminación es preferentemente hepática (78%) y menos renal (11%). No es necesario modificar la dosis en pacientes con afecciones renales y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh > 7), donde su vida media llega a ser de varios días 18. La circulación enterohepática hace que tenga varios picos de concentración en plasma 18-20.
Usando moléculas marcadas se demuestra que la ezetimiba disminuye selectivamente la absorción de colesterol a través de la pared intestinal. No interfiere con la absorción de vitaminas liposolubles, no afecta a la hidrólisis de los ésteres de colesterol o la absorción de ácidos grasos, no interactúa con la lipasa pancreática, no secuestra ácidos biliares pero sí reduce la absorción de esteroles vegetales 21.
La inhibición media de la absorción intestinal de colesterol, con 10 mg de ezetimiba, es del 54%. Aunque la excreción de colesterol aumenta de forma importante, la síntesis hepatocitaria también se incrementa, compensando en parte esta disminución de la absorción. Con ello el colesterol total disminuye un 15%, el colesterol LDL un 18%-20% y los triglicéridos un 5%-7%. El colesterol HDL se eleva ligeramente un 2%-3%. La reducción de colesterol LDL es similar a la de ApoB, lo que sugiere que hay una disminución del número de partículas LDL sin que se produzca una reducción de su tamaño 22.
La acción hipolipemiante alcanza su máximo aproximadamente a las dos semanas y se mantiene a lo largo de los meses 22. No se afecta por la ingesta de grasa o concentración del colesterol en plasma 23 (tabla 2).
La reducción de la absorción es similar para el colesterol de la dieta (64%) y el colesterol biliar (55%). En términos absolutos, sin embargo, dado que el colesterol biliar es tres veces superior al de la dieta, el incremento de la excreción de colesterol biliar resulta cuantitavamente superior 24 (tabla 3).
En estudios de eficacia a corto o medio plazo el perfil lipídico mejora claramente con 10 mg/día de ezetimiba administrado por la mañana o por la noche 21. La dosis que se ha considerado más efectiva es la de 10 mg. No se consigue mayor ventaja con aumentarla, ya que con esta dosis se alcanzan concentraciones valle > 15 ng/ml, suficiente para conseguir un plateau en la respuesta 25. Se ha comprobado en experimentación animal que la concentración de colesterol en los quilomicrones y sus remanentes disminuye con el tratamiento con ezetimiba 26.
La eficacia antiaterogénica de ezetimiba ha sido demostrada de forma experimental en animales alimentados con dietas ricas en colesterol y genéticamente manipulados, en concreto en ratones Apo E knock out27.
La ezetimiba también inhibe la absorción de esteroles vegetales como el sitosterol o campesterol. Es el único medicamento eficaz para reducir entre un 20%-25% los altos niveles plasmáticos de sitosterol en pacientes con betasitosterolemia 28.
El efecto antiaterogénico de la ezetimiba se debe a la disminución del colesterol LDL plasmático, pero probablemente también a la disminución de la concentración de colesterol en quilomicrones y remanentes y quizá también podría influir la disminución de esteroles vegetales en el plasma 12.
Asociación con estatinas
Debido a la dificultad de reducir la concentración de colesterol plasmático a valores objetivo, sobre todo en pacientes con cifras de colesterol más elevadas, se empezaron a realizar tratamientos combinados de estatinas con fibratos, ácido nicotínico y resinas. Sin embargo, con la mayoría de estas asociaciones, excepto con la resinas, se observó un incremento muy significativo de los efectos secundarios 8,29,30.
La acción conjunta de reducir la absorción intestinal y disminuir la síntesis hepática de colesterol permite bajar el nivel de colesterol total hasta un 50% y el colesterol LDL > 60% 31.
La coadministración de ezetimiba con estatinas produce el fenómeno de «hambre de colesterol» de los hepatocitos al disminuir el colesterol intracelular. Esta combinación aumenta muy significativamente los receptores LDL en el hepatocito. Lo hace a través de la disminución importante de la concentración de colesterol intracelular. El sensor endosómico del colesterol, SCAP (SREBP cleavage acitivating protein) se activa al detectar bajo nivel de colesterol y se une al SREBP2 (sterol regulatory element binding protein 2) en el retículo endoplásmico. El complejo es activado por proteólisis en el aparato de Golgi y emigra al núcleo, donde pone en marcha la transcripción del receptor LDL. Como consecuencia, los receptores LDL en la membrana aumentan y con ello la captación de las partículas LDL e IDL de la sangre 32. Al mismo tiempo se activan las enzimas HMGCoA sintasa y reductasa tratando de incrementar la síntesis de colesterol, aunque esto último sería bloqueado por la estatina. Actuando, pues, sinergísticamente sobre la absorción y la síntesis, el colesterol disminuye muy significativamente su concentración en el plasma.
La ventaja de la ezetimiba es ser más potente y tener menos efectos secundarios y ser por ello más eficaz que las dosis equivalentes de resinas. Por ejemplo, añadiendo 8 ó 16 g de colestiramina a 10 ó 20 mg de fluvastatina sólo logra disminuir la concentración de colesterol LDL un 10% y 14%, respectivamente 33.
La experiencia clínica de eficacia de ezetimiba se basa en estudios aleatorizados en fase II-III doble ciego, controlados con placebo, bien como monoterapia 22, pero sobre todo en combinación 34, bien en estudios factoriales coadministrada con distintas dosis de estatinas o bien estudios en los que se añade a tratamientos con estatinas ya establecidos a pacientes donde no se alcanza el objetivo de la NCEP ATPIII (< 100 mg de colesterol LDL en pacientes con enfermedad vascular o diabetes).
En todos ellos se comprobó que no existe interacción farmacocinética entre las estatinas y la ezetimiba ni incremento de los efectos secundarios. El área bajo la curva de simvastatina no se altera al añadir ezetimiba; tampoco su absorción intestinal 35.
Cuando se usa una estatina sola, a medida que se duplica la dosis, la reducción de colesterol LDL no lo hace en la misma proporción, sino que solamente disminuye un 6% con cada duplicación 36,37 (fig. 1).
Fig. 1. Ezetimiba coadministrada con estatinas. La coadministración de ezetimiba y estatina es similar a duplicar la dosis de la estatina tres veces. Adaptada de Stein E 36.
El añadir 10 mg de ezetimiba a cualquier estatina equivale a duplicar la dosis de ésta tres veces, ya que se consiguen reduciones añadidas de colesterol LDL de alrededor del 25% como se ha demostrado con simvastatina, atorvastatina, pravastatina y el resto de las estatinas. Este incremento de actividad es superior al que se obtiene entre la dosis más baja y la más alta de cada estatina 37-40 (fig. 2). Una de las ventajas de no tener que aumentar la dosis de estatinas hasta el máximo añadiendo ezetimiba es que los efectos secundarios de aquéllas se minimizan 41. La eficacia y seguridad se han confirmado a medio y largo plazo con la asociación de ezetimiba con atorvastatina 42 y sinvastatina 43. También en pacientes trasplantados 44 (fig. 2).
Fig. 2. Ezetimiba coadministrada con simvastatina. Tomada de Davidson M, et al 37.
En prevención secundaria y en pacientes con factores de riesgo cardiovascular conseguir el objetivo de colesterol LDL, como hemos visto, es difícil. En la práctica clínica se logra en un 20%-27% 4,5. Varios estudios prospectivos doble ciego han demostrado que si se añade ezetimiba al tratamiento con estatinas esta cifra mejora considerablemente y hasta el 75% de los pacientes logran el objetivo. Esto es muy importante, sobre todo en los pacientes con más riesgo como son los enfermos diabéticos y con enfermedad vascular, ya sea vascular periférica o coronaria 45 (fig. 3).
Fig. 3. Ezetimiba coadminsitrada al tratamiento en curso con estatinas: consecución del objetivo de c-LDL. p < 0,001 frente a monoterapia con estatina; NCEP ATP: National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel. Tomada de Cagne C, et al 45.
En cuanto a los triglicéridos, cuando se añade ezetimiba a una estatina se reducen por término medio un 7%-10% comparado con la estatina sola. El colesterol HDL se incrementa en un 3%-4% 36.
Utilización en poblaciones especiales
El problema de la hipercolesterolemia familiar homocigota es que estos pacientes no sintetizan receptores LDL, o éstos son inactivos. Por ello en estos casos las estatinas sólo tienen una eficacia muy limitada (reducción de colesterol LDL de 7% con la dosis máxima de simvastatina o atorvastatina). Añadiendo ezetimiba a la estatina el colesterol LDL se reduce un 20%-21% adicional, lo que facilita significativamente el tratamiento 46.
La eficacia y seguridad de la ezetimiba ha sido comprobada en adolescentes (entre 10 y 18 años), así como en ancianos mayores de 75 años 47,48. Su farmacocinética no cambia excepto en personas ancianas en los que la vida media y nivel plasmático es mayor, pero sin consecuencias significativas. También es eficaz en ambos sexos y bien tolerada en diabéticos o pacientes con insuficiencia cardíaca 49.
Los pacientes con sindrome metabólico y diabetes tipo 2 parece que tienden a absorber menos colesterol en el intestino 50, pero también en estos casos la ezetimiba se ha mostrado eficaz asociada a estatinas 51. La asociación a fibratos es interesante cuando coexiste hipertrigliceridemia. La asociación con fibratos aumenta algo la concentración plasmática de ezetimibe aproximadamente un 50% con fenofibrato y cerca del 100% con genfibrocilo 52, aunque esto no parece ser clínicamente relevante. La asociación de ezetimiba al tratamiento con fenofibrato en pacientes con hiperlipoproteinemia mixta consigue una reducción añadida del colesterol LDL de un 15%-20% 29,53. Próximamente se publicarán los resultados de un estudio con la asociación de ezetimiba 10 mg y fenofibrato 150 mg en pacientes con hiperlipoproteinemia mixta, la mitad de los cuales, aproximadamente, son diabéticos. La tolerancia de esta asociación en principio es buena, aunque aún no se recomienda hasta disponer de más información al respecto.
La ezetimiba añadida a las estatinas también disminuye la proteína C reactiva ultrasensible en la misma proporción que lo hace del colesterol LDL 20 (fig. 4) Ello hace pensar que el efecto antiinflamatorio de las estatinas y de la ezetimiba se debe fundamentalmente a su capacidad de disminuir el colesterol LDL 54,55.
Fig. 4. Efecto adicional de ezetimiba sobre las cifras de PCR. Reducción porcentual mediana de PCR. Tomada de Sager P, et al 55.
Hay varios estudios prospectivos, aleatorizados, doble ciego de eficacia clínica de la combinación de ezetimiba y estatinas, cuyos resultados saldrán a la luz en los próximos años:
1) Estudio prospectivo de pacientes con estenosis aórtica SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis). Tratamiento durante 4 años de 1.400 pacientes con estenosis aórtica con simvastatina 40 mg y ezetimiba 10 mg controlado con placebo. Los objetivos principales son los eventos cardiovasculares y la velocidad de progresión de la estenosis 56.
2) Estudio prospectivo de pacientes con insuficiencia renal y diálisis SHARP (Study of Heart and Renal Protection). Se aleatorizarán más de 6.000 pacientes con insuficiencia renal crónica y 3.000 pacientes en hemodiálisis para comprobar la eficacia de la combinación ezetimiba y simvastatina en la aparición de eventos vasculares y mortalidad 57.
3) Estudio de regresión de aterosclerosis carotidea mediante ultrasonografia ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholsterolemia Enhances Atherosclerosis Regresion). Trata de comprobar la hipótesis de que el tratamiento agresivo con ezetimiba asociada a simvastatina debe resultar en mayor reducción de cociente del grosor íntima/media comparada con tratamiento con estatina sola 58.
Seguridad
La disminución de la absorción selectiva de colesterol actuando sobre el transportador del enterocito es un método menos agresivo y más fisiológico de disminuir el colesterol de los quilomicrones y del plasma, ya que no interfiere como las estatinas o fibratos en el metabolismo intracelular del mismo, lo que puede explicar su gran tolerancia demostrada con la experiencia hasta el momento. En todos los estudios controlados con ezetimiba se ha comprobado su seguridad. Los efectos secundarios clínicos son similares a los del placebo, tanto en los estudios aleatorizados como en farmacovigilancia postcomercialización. Esto ocurre cuando se usa en monoterapia como cuando se asocia a estatinas. También en cuanto a efectos adversos de laboratorio no hay diferencia con el placebo en lo que se refiere a elevación de transaminasas o creatin-fosfocinasa 59-61 (tabla 4).
Debido a que su metabolismo es independiente de los citocromos, no interactúa con la mayoría de los medicamentos utilizados en pacientes con problemas vasculares, diabetes, cardiopatías o hiperlipoproteinemias. Únicamente la absorción de ezetimiba disminuye si se toma asociada a resinas; en este caso los niveles plasmáticos se reducen hasta un 50%, por esto deben de tomarse por separado en caso de asociarse, aunque esta asociación no parece que ofrezca ventajas.
La esteroidogénesis tampoco se altera. Los niveles en sangre de hormonas, como cortisol, hormonas sexuales, etc., no sufren cambios significativos 22; tampoco las vitaminas liposolubles 62.
Conclusiones
La ezetimiba es un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol en el intestino. En monoterapia disminuye el colesterol LDL alrededor de un 20%.
La asociación de 10 mg de ezetimiba con cualquier estatina y a cualquier dosis aporta una reducción adicional del colesterol LDL de un 25%, equivalente a duplicar tres veces la dosis de estatina.
Añadiendo ezetimiba al tratamiento habitual de los pacientes con estatinas mejora el porcentaje de los pacientes que alcanzan el objetivo de la NCEP desde un 27% hasta el 75%.
La tolerabilidad y los efectos secundarios de la ezetimiba son similares al placebo.
La ezetimiba es un tratamiento contrastado en prevención en pacientes con diabetes, enfermedad coronaria o vascular periférica e hipercolesterolemias primarias cuando la respuesta a una estatina es subóptima.
