GLP-1. Generalidades e interacción incretinas-nutrientes
GLP-1 Generalities and incretin-nutrient interaction
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Ambas están producidas y secretadas en células neuroendocrinas de la mucosa intestinal: GIP en las llamadas células-K situadas a lo largo de todo el intestino delgado aunque predominantemente en el duodeno, GLP-1 en las células-L que predominan en el íleon terminal <span class="elsevierStyleSup">1</span>. Las características y efectos principales de estas incretinas se encuentran esquematizadas en la tabla 1.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="65v207n10-13111548tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En 1983, Bell et al proporcionan la estructura química del proglucagón humano (160 aminoácidos), deducida de los nucleótidos del gen, y observan que además de glucagón, incluye la de otros 2 péptidos similares a aquel, separados por parte de aminoácidos básicos (GLP), denominados GLP-1 y GLP-2. Mediante purificación y análisis secuencial de algunos de los péptidos GLP, se pudo deducir que el proceso postraduccional del proglucagón en el páncreas difiere marcadamente del intestino <span class="elsevierStyleSup">2</span>. Es en el intestino donde el proceso postraduccional va a dar lugar, entre otros, a la producción de GLP-1 y GLP-2 <span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las concentraciones de GLP-1 y GIP se elevan rápidamente (entre 5 y 15 minutos) después de la ingesta, y la presencia de nutrientes en la luz intestinal es un importante estímulo para su secreción fundamentalmente por contacto directo con la mucosa intestinal, pero también de forma indirecta mediante señales tanto neuronales como endocrinas (asa duodeno-ileal), lo cual explicaría la rápida elevación de las concentraciones de GLP-1 tras la ingesta a pesar de la localización distal de la mayor parte de las células-L <span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El GLP-1 es, por tanto, una incretina que actúa como una hormona intestinal y tanto en personas sanas como en aquellas con diabetes mellitus (DM) tipo 2 <span class="elsevierStyleSup">3,4</span> aumenta su secreción tras la ingesta de alimentos y provoca una inmediata respuesta en el páncreas, estimulando la secreción de insulina dependiente de glucosa e inhibiendo la de glucagón <span class="elsevierStyleSup">5</span>. Pero además, el GLP-1 estimula la síntesis de insulina <span class="elsevierStyleSup">6</span> y sobre la célula ß tiene efectos tróficos promoviendo su crecimiento, proliferación y posterior diferenciación, así como su regeneración <span class="elsevierStyleSup"> 7</span>. También hay que considerar otras acciones de GLP-1 como la reducción de la secreción ácida del estómago y el enlentecimiento de su vaciado <span class="elsevierStyleSup">8,9</span> (fig. 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="65v207n10-13111548tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Esquema de la secreción y efectos del péptido-1 similar al glucagón (GPL-1).</span><span class="elsevierStyleItalic">Tomada de Kieffer y Habener. Endocrine Reviews. 1999;20:876-913.</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han desarrollado diversos estudios centrándose en el papel del GLP-1 en el metabolismo de la glucosa en tejidos extrapancreáticos dado el papel reductor de esta incretina sobre la glucemia con independencia de los niveles de insulina <span class="elsevierStyleSup">10</span>, y se ha conseguido demostrar que el GLP-1 favorece el paso de la D-glucosa a glucógeno en el hepatocito aislado y músculo esquelético de ratas sanas <span class="elsevierStyleSup">11</span> y diabéticas, así como en el músculo y cultivos de miocitos humanos <span class="elsevierStyleSup">12</span>. Así pues, el efecto glucogénico del GLP-1 al actuar sobre tejidos extrapancreáticos, disminuyendo los niveles de glucemia al igual que hace la insulina, pueden justificar al menos en parte su acción antidiabética.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, hasta la fecha se desconoce la naturaleza exacta del receptor del GLP-1 en estos tejidos extrapancreáticos, aunque sí se sabe que a esos niveles actúa de modo que estimula diversas cinasas tanto en el hepatocito como en el adipocito y músculo esquelético <span class="elsevierStyleSup">11-13</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Ha habido diversos estudios que han intentado demostrar todos estos efectos del GLP-1 <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, tanto en el hombre sano como en el diabético <span class="elsevierStyleSup">14</span>, aunque también ha habido autores que no han podido demostrarlos <span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Interacción incretinas-nutrientes</p><p class="elsevierStylePara">Además de los carbohidratos, otros nutrientes también pueden estimular la secreción de incretinas.</p><p class="elsevierStylePara">De especial interés han sido los estudios realizados con ácido oleico. Además de los múltiples efectos beneficiosos demostrados del aceite de oliva (rico en oleico) sobre enfermedad cardiovascular, cáncer y enfermedades degenerativas <span class="elsevierStyleSup">16</span>, su ingesta se ha asociado con menor resistencia a la insulina en población general <span class="elsevierStyleSup">17</span>, y este efecto podría estar mediado, al menos en parte, por su influencia sobre el sistema GLP-1/GIP-insulina.</p><p class="elsevierStylePara">En efecto, varios estudios han mostrado que el ácido oleico estimula la secreción de incretinas de forma más efectiva que otros tipos de grasa tanto en ratas <span class="elsevierStyleSup">18</span>, como en voluntarios sanos <span class="elsevierStyleSup"> 19,20</span>, como en sujetos con DM 2 <span class="elsevierStyleSup">21</span>. De este modo sería muy interesante diseñar estudios encaminados a estudiar la influencia de este tipo de ácido graso sobre estas incretinas, lo que ayudaría a poder establecer directrices nutricionales en relación al consumo de grasa más adecuado para nuestros pacientes diabéticos.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte la leche, y en especial uno de sus componentes, la proteína del suero, también ha mostrado una acción insulinotropa mediada por incretinas tanto en DM tipo 2 <span class="elsevierStyleSup">22</span> como en individuos sanos <span class="elsevierStyleSup">23</span> con una respuesta diferencial sobre GIP.</p><p class="elsevierStylePara">En un experimento reciente usando estas técnicas específicas se mostró una importante respuesta incretora para proteína de suero pero no para ácido oleico, aunque el estudio fue realizado en ratas y con una medición única a los 15 minutos <span class="elsevierStyleSup"> 24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otros aspectos de interés relacionados con el GLP-1</p><p class="elsevierStylePara">Pero además el GLP-1 tiene otras acciones aparte de las relacionadas con el metabolismo de los hidratos de carbono. Así, el GLP-1 es capaz de regular el apetito al inducir sensación de saciedad <span class="elsevierStyleSup">25</span> y, en relación con ello, en pacientes con obesidad mórbida (como también pasa en pacientes con DM 2) parece que la secreción de GLP-1 está disminuida y la administración de GLP-1 en estos sujetos podría ser ventajosa ya que produciría no sólo una disminución de la glucemia, sino también de la ingesta. Así, tras la cirugía bariátrica, el GLP-1 aumenta de forma considerable no solo en nivel basal, sino también tras la ingesta, mejorando el metabolismo de la glucosa en pacientes que suelen tener una alteración de la misma <span class="elsevierStyleSup">26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, parece que existen receptores neuronales para el GLP-1 en el cerebro humano, realizando a ese nivel un efecto neurotrófico, regulando la plasticidad y la vida celular de las neuronas, lo que podría ser beneficioso en enfermedades como el Alzheimer <span class="elsevierStyleSup">27</span>. La activación de estos receptores podría proteger las células neuronales contra el daño celular ocasionado por diversos tóxicos como el exceso de glutamato, aunque no hay aún estudios concluyentes al respecto. También parece que podría mejorar la función del ventrículo izquierdo cuando se administra en infusión a pacientes tras angioplastia por infarto agudo de miocardio (IAM) con disfunción sistólica añadida. Nikolaidis et al demostraron en relación con lo anterior que una infusión de GLP-1(7-36) recombinante durante 72 horas mejoraba significativamente la función sistólica determinada mediante ecocardiografía, en un grupo de 10 pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo que habían sufrido un IAM y a los que se les había realizado una angioplastia posterior, en comparación con un grupo control de 11 pacientes. Estos beneficios del GLP-1 fueron independientes de la localización del IAM y de la historia de diabetes <span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, la utilización terapéutica del GLP-1 se ve entorpecida por su corta vida media. Tanto GLP-1 como GIP, componentes integrales en el control fisiológico de la liberación de insulina y además en la regulación de glucosa sanguínea, son inactivadas rápidamente por la enzima DPP-IV que cliva el dipéptido N-terminal de ambas hormonas necesario para la activación del receptor <span class="elsevierStyleSup">1</span>, por lo que la mayor parte de GLP-1 y GIP circulantes son inactivas y la medición de la concentración total de estas puede no reflejar sus niveles reales de actividad. De especial interés ha sido el desarrollo de ensayos específicamente dirigidos a la región N-terminal de GIP y GLP-1 y que por tanto permiten la medición específica de la fracción activa de estas hormonas <span class="elsevierStyleSup">24,29</span>. Dada la corta vida media de esta incretina debido a la acción de esta enzima, para poder utilizarla como arma terapéutica sería necesaria la administración parenteral en dosis muy frecuentes. Para evitar este gran inconveniente, se están produciendo varias líneas de investigación encaminadas a resolver este problema. Así, ya se han desarrollado análogos del GLP-1 resistentes a la enzima de administración parenteral, así como inhibidores de la DPP-IV que abren un nuevo y apasionante campo de estudio para el tratamiento de la DM2.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia: M. de la Higuera López-Frías.<br></br> Avda. de Madrid, 5, 2º Izda.<br></br> 18012 Granada. España.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:magdalenahlf@hotmail.com" class="elsevierStyleCrossRefs"> magdalenahlf@hotmail.com</a></p><p class="elsevierStylePara">Aceptado para su publicación el 2 de febrero de 2007.</p>" "pdfFichero" => "65v207n10a13111548pdf001.pdf" "tienePdf" => true "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Las incretinas son sustancias que se producen en el intestino y se liberan en respuesta a la ingestión oral de nutrientes, sobre todo hidratos de carbono, siendo poderosas secretagogas que aumentan la liberación de insulina. Las 2 hormonas incretinas más importantes son el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). Además de estimular la secreción de insulina, el GLP-1 suprime la liberación de glucagón, enlentece el vaciamiento gástrico, mejora la sensibilidad a la insulina y reduce el consumo de alimentos. Otros nutrientes pueden estimular también la secreción de insulina, como son el ácido oleico y la proteína de suero. Hoy día se está desarrollando un nuevo arsenal terapéutico centrado en el papel de las incretinas para un mejor abordaje de la diabetes mellitus tipo 2 (DM 2)." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Incretins are hormones produced in the intestine that are released in response to oral intake of nutrients, above all carbohydrates. They are powerful secretors that increase insulin release. The two most important incretin hormones are GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide; also known as gastric inhibitory peptide) and GLP-1 (glucagon-like peptide-1). GLP-1 not only stimulates insulin secretion but also reduces glucagon release, slows gastric emptying, improves insulin sensitivity and increases satiety. Other nutrients may also stimulate insulin secretion: oleic acid and serum protein. 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Article information
ISSN: 00142565Original language: Spanish
DOI:10.1157/13111548
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| 2024 March | 0 | 161 | 161 |
| 2024 February | 0 | 211 | 211 |
| 2024 January | 3 | 192 | 195 |
| 2023 December | 14 | 129 | 143 |
| 2023 November | 1 | 222 | 223 |
| 2023 October | 5 | 148 | 153 |
| 2023 September | 0 | 91 | 91 |
| 2023 August | 2 | 79 | 81 |
| 2023 July | 1 | 31 | 32 |
| 2023 June | 0 | 8 | 8 |
| 2023 May | 3 | 10 | 13 |
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