La fiebre Q es una zoonosis de distribución mundial causada por la infección de Coxiella burnetti. La infección aguda se adquiere por inhalación de partículas contaminadas o ingestión de productos procedentes de animales contaminados (menos frecuente la transmisión sexual, por transfusión o transplante) siendo por ello un grupo principal de riesgo los ganaderos, los profesionales de la salud y el personal militar. En España se han descrito series procedentes de diferentes áreas geográficas. Sin embargo no hay ningún estudio reciente sobre las características epidemiológicas, clínicas y diagnósticas en la Comunidad de Madrid. El objetivo de nuestro estudio es contribuir a un mayor conocimiento del comportamiento y distribución de la enfermedad por Coxiella burnetti en la zona norte de la Comunidad de Madrid y analizar los criterios diagnósticos utilizados, el seguimiento serológico de los casos confirmados y la posterior respuesta al tratamiento.

Se revisaron de forma retrospectiva las historias clínicas de los pacientes diagnosticados de fiebre Q en nuestro centro en el periodo comprendido entre 2001 y 2008. Los datos recogidos fueron: datos epidemiológicos (edad, sexo, hábitat, contacto con animales), datos clínicos (fiebre, tos, disnea, artromialgias, diarrea, exantema, cefalea, enfermedad tromboembólica, síndrome febril, hepatitis, colestasis, insufiencia renal, neumonía, meningoencefalitis, orquitis, episodios febriles previos o endocarditis), datos analíticos (hemoglobina, leucocitos, plaquetas, actividad de protrombina, velocidad de sedimentación, proteína C reactiva, transaminasas, lactato deshidrogenasa, anticuerpos antifosfolípido y factor reumatoide), pruebas complementarias (radiografía de tórax, ecocardiograma, ecografía abdominal y biopsia de médula ósea) serologías (Bartonella, Legionella, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, títulos de anticuerpos contra antígenos de fase II y fase I de Coxiella burnetti en el momento del diagnóstico y seguimiento) tratamientos antibiótico pautado y evolución (recuperación total, recuperación parcial, enfermedad crónica o muerte). En relación al cuadro clínico que presentaban los pacientes, se utilizaron las siguientes definiciones:

• 1.

  Alteración hepática, que puede presentarse de diversas formas: con fiebre y elevación de transaminasas 2 veces por encima de su valor normal en más de una determinación (según los valores de Raoult et al)1, con hepatomegalia e ictericia, o con fiebre y granulomas hepáticos en forma de «donnuts».

• 2.

  Neumonía, cuando se asocia clínica sugestiva de infección respiratoria con imágenes radiológicas (condensación lobar inferior, derrame pleural, imagen intersticial en vidrio deslustrado o broncograma aéreo).

• 3.

  Síndrome febril aislado, cuando se presenta elevación de la temperatura corporal (> 37,8°C) sin otra clínica acompañante.

• 4.

  Otros síndromes o enfermedades menos frecuentes: exantema, meningoencefalitis, polineuropatía, pericarditis, rotura espontánea de bazo, orquiepididimitis, anemia hemolítica, mielodisplasia, glomerulonefritis mesangioproliferativa, colecistitis alitiásica, pancreatitis, llinfadenopatía simuladora de linfoma y tromboflebitis.

Los datos serológicos recogidos retrospectivamente se basaron en técnicas de enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), considerándose como positivos para Coxiella las titulaciones superiores a 1/500. Posteriormente todas las muestras eran analizadas por inmunofluorescencia indirecta(IFI) (C. Burnetti-Spot IFI. BioMérieux, Marcy l’Etoile, France) midiéndose, según criterio del clínico, anticuerpos contra antígenos de fase II (cuantificándose en conjunto IgM e IgG) y/o anticuerpos contra antígenos de fase I (cuantificando IgG). Se consideró positivo para Coxiella por IFI si las titulaciones para IgM eran superiores a 1/80 o si, tras 4 semanas, las titulaciones demostraban incrementos de al menos una doble dilución (es decir, titulaciones IgM ≥ 320, lo que sería un serorrefuerzo) o si se detectaban anticuerpos en pacientes previamente negativos para Coxiella (seroconversión). Se cuantificó, además, cuántos de los pacientes habían realizado seguimiento, haciendo distinción entre aquellos con sospecha de enfermedad crónica y aguda.

Para la comparación de variables cualitativas se utilizó el test de Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher, considerándose una diferencia estadísticamente significativa cuando p < 0,05. Para el tratamiento de los datos estadísticos se utilizó el paquete estadístico SSPS versión 15.

Durante el periodo seleccionado se recogieron 54 casos esporádicos de fiebre Q. En cuanto a los datos epidemiológicos se observó que 36 pacientes (66,7%) tenían más de 50 años, 44 pacientes (81,5%) eran varones, 28 (51,8%) vivían en medio urbano, y 22 (40,7%) no referían contacto alguno con animales. No se observó una clara distribución estacional de la enfermedad, aunque el mayor número de casos se agrupó en los meses más cálidos del año.

Las manifestaciones clínicas más frecuentemente observadas fueron la fiebre (en el 68% de los casos), la tos (en el 47% de los casos) y la disnea (25%). Otros síntomas o signos clínicos tales como las artromialgias, la diarrea, el exantema maculopapular o la cefalea se manifestaban aproximadamente en el 15% de los casos.

Las formas clínicas de presentación observadas se resumen en la tabla 1, siendo más frecuente la neumonía con sus distintos patrones radiológicos en 29 pacientes (el 55% de los casos), la afectación de la función renal en 17 pacientes (33% de los casos), la afectación hepática con patrón de colestasis en 14 pacientes (25,9%) y con elevación preponderante de transaminasas en 13 pacientes (el 24% de los casos) y síndrome febril sin focalidad en 13 pacientes (24%). Se objetivaron granulomas hepáticos en 2 pacientes (1%). Sólo dos pacientes mostraron meningoencefalitis y no se evidenció ningún episodio de orquitis. Tres pacientes tuvieron episodios tromboembólicos (incluyendo TVP y TEP), no encontrándose en ellos alteraciones significativas en la coagulación ni trombopenia. Tres pacientes (8%) fueron diagnosticados de endocarditis crónica según los criterios de Duke modificados.

La velocidad de sedimentación globular (VSG) estaba elevada en 37 casos (72%). El 60% de los pacientes tenían linfopenia o trombocitosis detectándose sobre todo durante los periodos de convalecencia.

Treinta y dos de los pacientes (40%) fueron diagnosticados de fiebre Q mediante técnicas de IFI (IgM/IgG) ≥ 80 fase II y no se les realizó seguimiento a las 4 semanas o se realizó precozmente. Catorce pacientes (25%) tuvieron títulos de IgG elevados desde el inicio; sin embargo sólo en 3 ocasiones se buscó la presencia de anticuerpos contra antígenos de fase I, resultando positivos en 2 de ellos.

Se detectó una posible asociación con otras infecciones concomitantes, tales como Mycoplasma pneumoniae o Chlamydia pneumomiae, en el 37% de los casos, aunque en un elevado número de pacientes no se registró dicho dato en las historias clínicas de los pacientes. Entre las serologías de otros gérmenes recogidas, se observó positividad para Legionella de manera concomitante en dos de los pacientes.

Veinticuatro pacientes fueron tratados con doxiciclina (45% del total). Siete de ellos habían sido tratados previamente con quinolonas, uno con cefalosporinas y otro con macrólidos. El 70% recibieron doxiciclina como tratamiento de primera elección, y el 30% tras fracaso con otros tratamientos previos (tabla 3). El 100% de los pacientes con fiebre Q aguda tratados correctamente con doxiclina evolucionaron favorablemente con respuesta clínica rápida al fármaco y reducción inmediata de la fiebre. El 10% de los pacientes fueron tratados con una pauta antibiótica inferior a 15 días o cuando el paciente ya estaba asintomático. Sólo dos de los pacientes con infección crónica completaron un tratamiento de 2 años (en uno de ellos con doxiciclina sola y en otro doxiciclina y quinolona). La recuperación se dio de manera satisfactoria, en el 95% de los casos con curación y en el 5% con recuperación parcial. Tres pacientes fallecieron, no pudiendo considerar la infección por Coxiella burnetti como causa del fallecimiento inmediato excepto en uno de ellos que presentó una coagulación intravascular diseminada en el contexto de su infección.

En los pacientes de nuestra serie, procedente de un gran hospital terciario que atiende a una población fundamentalmente urbana, predominaron los varones en la tercera década de la vida, procedentes de medio urbano, sin contacto aparente alguno con animales. Sin embargo en otros estudios las infecciones por Coxiella burnetti se asocian a medio rural, e inciden sobre todo en adultos jóvenes en relación a su actividad laboral, que implica contacto con animales2–5.

En nuestra experiencia un elevado número de pacientes tienen neumonía, en contraposición con lo descrito en otros estudios de nuestro entorno, según los cuales la frecuencia de neumonía parece ir decreciendo con la latitud, siendo la neumonía la forma más frecuente en el País Vasco y zona norte de España, mientras que el síndrome febril y la hepatitis presentan un patrón geográfico inverso predominando en Barcelona, Canarias, Castilla la Mancha y Extremadura3–6. Actualmente se desconoce si las diferentes manifestaciones de la enfermedad son la consecuencia de la vía de adquisición de la infección, de la dosis de microorganismo inhalado-ingerido o de la virulencia de la cepa infectante. Esto podría explicar por qué los síntomas difieren de un país a otro o incluso dentro de un mismo país. Entre los tipos de alteración hepática encontrados en nuestro estudio, se evidencia un mayor porcentaje de casos que cursan con elevación de transaminasas y fiebre o colestasis, siendo muy poco probable encontrar hepatomegalia y raramente granulomas. En el estudio de un paciente con fiebre y disfunción hepática, se debiera solicitar serología para Coxiella burnetti.

En los pacientes de nuestro estudio sólo se realizó seguimiento serológico y clínico en el 20% de los pacientes recién diagnosticados para conocer la fase de la enfermedad y vigilar una posible cronificación de la fiebre Q, posibilidad a tener en cuenta sobre todo en los pacientes con títulos de fase II muy elevados o con valvulopatías de base7. Tampoco se realiza seguimiento a las 2-4 semanas en la mayoría de pacientes con títulos de fase II no elevados en momento en el que se ha realizado la serología y con clínica sugestiva de fiebre Q, por lo que no se puede descartar aún en ellos la enfermedad8, ya que los anticuerpos de la fase aguda llegan a niveles máximos a las 4 u 8 semanas. El gran problema clínico para el diagnóstico serológico de la fiebre Q es que se necesita cierto tiempo para que el enfermo desarrolle repuesta inmunitaria, y por tanto, siempre se realiza de manera retrospectiva. El clínico debe conocer los títulos serológicos establecidos como criterios diagnósticos (tabla 2) y debe realizar el seguimiento adecuado para evitar falsos negativos y positivos8. Los anticuerpos IgM son los que se detectan en primer lugar y, aunque pueden persistir durante más de 1 año, la media es de 12-17 semanas. Para establecer un titulo diagnóstico es necesario hacer un estudio de seroprevalencia de cada población. En aquellos lugares donde la seroprevalencia es baja, el diagnóstico único con IgM positiva es más certero. Los anticuerpos IgG nos orientan más hacia la cronicidad, y son los que se detectan en títulos elevados en fase I.

Otra dificultad en el diagnóstico serológico de la fiebre Q es el empleo de diferentes métodos (IFI, fijación del complemento) y distintos puntos de corte, que obliga al clínico a interpretar los resultados con cierta cautela. Por ello, para poder comparar la incidencia y la seroprevalencia de la enfermedad entre distintas zonas, sería necesaria la estandarización de los distintos métodos de estudio9. De hecho, se están realizando estudios de nuevos métodos de diagnóstico con reacción en cadena de polimerasa (PCR) a partir de los cuales se detecta ADN de Coxiella en las dos primeras semanas (antes que con otras técnicas, por lo que se propone como método diagnóstico hasta la 4.ª semana, donde es más útil la IFI), aunque todavía hay mucha variabilidad según el laboratorio10,11. Este seguimiento serológico en cualquier paciente con infección aguda por Coxiella burnetti es defendido por muchos autores pensando en la posibilidad de diagnosticar la endocarditis precozmente, sobre todo en aquellos con valvulopatía o inmunosupresión. Según estudios recientes, no se puede establecer el riesgo de cronicidad sólo con la historia del paciente (antecedentes, contactos…) sino que también se deberían valorar las titulaciones de anticuerpos7, ya que aquellos con títulos inicialmente elevados pudieran tener más riesgo para evolucionar a fiebre Q crónica. Para diferenciar estos pacientes en los que se sospecha endocarditis de los que han pasado la enfermedad, diversos estudios apuntaban al posible papel de la detección de anticuerpos IgA; sin embargo los estudios más recientes no han encontrado evidencia alguna, por lo que su uso es controvertido10. Parece relevante la investigación en este campo para diferenciar los casos de enfermedad pasada y mantenimiento de IgG elevados de los de fiebre Q crónica11.

Los 2 pacientes que mostraron serologías positivas para Legionella pneumophila en nuestro estudio, tenían títulos altos de fase II, lo que hace poco probable que se tratase de una reacción cruzada. Aún así, no podemos descartar que parte de la seroprevalencia no se deba a reacciones cruzadas como las que han sido descritas entre Coxiella burnetti y Legionella, ya que la Coxiella es una bacteria intracelular emparentada filogenéticamente con Legionella pneumophila, perteneciendo al grupo de las Rickettsiae y que también sea éste un sesgo que amplifique el número de falsos positivos (sobre todo cuando existe sospecha de endocarditis en la forma crónica)12.

Muchos de los pacientes de nuestra serie fueron tratados en fase aguda con doxiciclina como primera línea con una buena respuesta clínica. Se ha demostrado que el tratamiento de fase aguda con doxiciclina durante 2 semanas reduce la duración de la fiebre. Sin embargo no se ha demostrado que prevenga la aparición de fiebre Q crónica. Por tanto, su uso quedaría reducido al tratamiento de la enfermedad sintomática y al de los pacientes de alto riesgo (valvulopatías, portadores de prótesis o alteración inmunitaria). Los tratamientos tardíos con doxiciclina cuando los pacientes se encuentran asintomáticos, tras superar la fase aguda de la enfermedad, al recibir el resultado de las determinaciones serológicas, así como los tratamientos de duración inferior a los 15 días, constituyen dos prácticas frecuentes evidenciadas en nuestro estudio, que no se ven apoyadas por las guías clínicas ni los artículos de revisión sobre el tratamiento de la fiebre Q.

La duración del tratamiento de la fiebre Q crónica está muy discutida. Las últimas recomendaciones apuestan por la administración durante 18 meses de doxiciclina e hidroxicloroquina si el paciente presenta clínica, serología y lesiones valvulares evidenciadas por ecocardiograma11,13,14, ya que la Coxiella burnetti es un germen intracelular que sobrevive en los lisosomas intracelulares donde la doxiciclina, debido al pH ácido, se inactiva, por lo que alcalinizando el medio intracelular con la hidroxicloroquina se refuerza la acción del antimicrobiano. El inconvenietnte de este tratamiento son los efectos secundarios de la hidrocloroquina (fotosensibilidad, toxicidad retiniana, mareo y náuseas) que obligan a interrumpir el tratamiento y a monitorizar los niveles plasmáticos de hidroxicloroquina. Otra pauta terapéutica, más utilizada que la previamente comentada, es la administración de doxiciclina y de una fluorquinolona durante un mínimo de 3 años, con la que se consiguen reducciones significativas de la mortalidad en relación con el tratamiento con un sólo fármaco. Otro régimen menos utilizado, por la interacción farmacológica que conlleva, es el uso de doxiciclina y rifampicina. Una opción especialmente recomendable y propuesta por autores franceses es prolongar el tratamiento hasta que los títulos de anticuerpos IgG de fase I determinados por IFI sean inferiores a 1/800 y los de IgM-IgA hayan desaparecido, para lo que se suelen precisar tratamientos muy prolongados, de hasta 3-5 años, aunque algunos autores han cuestionado su utilidad15. Independientemente del tiempo de tratamiento, debe seguirse controlando serológicamente al paciente de forma indefinida (ya que son frecuentes las recidivas) cada mes durante los primeros seis meses pasando a ser (tabla 3) después cada tres meses16.