Revista Clínica Española Revista Clínica Española
Rev Clin Esp.2007;207:29-33 - Vol. 207 Num.1 DOI: 10.1157/13098498
El proceso de evaluación de un ensayo clínico desde la perspectiva de un comité ético de investigación clínica
Evaluation process of a clinical trial from the EC's point of view
M Á. Gálvez Múgicaa, I. de Pablo López de Abechucoa
a Agencia de Ensayos Clínicos. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.
Abstract
Después de dos años de experiencia con el procedimiento de «dictamen único», estamos lejos de conseguir su objetivo de impulsar la investigación clínica europea, reduciendo el plazo necesario para iniciar los ensayos clínicos (EC) multicéntricos. Hemos constatado la necesidad de armonizar criterios entre los diferentes comités éticos de investigación clínica (CEIC) y una mayor implicación por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y del centro coordinador. Es importante resaltar que en nuestra experiencia sólo se han denegado EC por motivos inherentes al propio protocolo, como irregularidades en el diseño del mismo o por considerar que no aportaba información científica. En ningún caso se ha denegado un estudio por problemas relacionados con la documentación adjunta como la hoja de información al paciente, la memoria económica, etc., que, sin embargo, generan muchas aclaraciones, con el subsiguiente incremento del trabajo administrativo. Por este motivo otra forma de agilizar el proceso sería establecer una coordinación mayor entre promotores, Organización de la Investigación por Contrato e investigadores, tanto antes de enviar el protocolo para su evaluación por el CEIC como en el momento de responder a todas las aclaraciones solicitadas.
Abstract
Following two years of experience with the procedure of «single ruling», we are far from achieving it objectives of promoting European clinical research, reducing the need to initiate multicenter clinical trials. We have observed the need to harmonize criteria between the different ECs and greater involvement by the Spanish Drug and Health Care Products Agency and Site. It should be stated that in our experience clinical trials have only been rejected due to reasons inherit the protocol itself, such as irregularities in its design or because if was considered that no scientific information was supplied. The study has never been rejected due to problems related with the documentation attached, such as patient information sheet, financial report, etc., which, however, generate many clarifications with the subsequent increase in administrative work.  For this reason another way of facilitating the process would be to establish greater coordination between sponsors, CROs and investigators, both before sending the protocol for evaluation to the EC as well as when responding to all the clarifications requested.

Introducción

Un EC, en un sentido amplio y desde un punto de vista legal y ético, es cualquier investigación realizada en seres humanos. Su principal característica, lo que lo diferencia del estudio observacional, es su condición experimental. Surgen como la respuesta científica a la necesidad ética de garantizar la eficacia y la seguridad de los tratamientos que reciben los pacientes y proporcionan un método controlado, objetivo y reproducible para medir los efectos de un tratamiento sobre la salud, y de esta forma permiten establecer una opinión objetiva sobre su utilidad.

Los ensayos clínicos se deben realizar en condiciones de respeto a los derechos fundamentales de la persona y a los postulados éticos que afectan a la investigación biomédica. Los documentos fundamentales que sirven como base ética para el desarrollo y evaluación de estos estudios son: el Código de Núremberg que establece el consentimiento del sujeto como un elemento esencial en la investigación en seres humanos 1; el Informe Belmont, elaborado en el seno del Congreso de Estados Unidos, en el que aparecen definidos los principios básicos de la bioética: el principio de respeto por las personas o autonomía, la beneficencia (posteriormente relacionado con el principio de no maleficencia) y la justicia; el Convenio de Oviedo, en el que por primera vez en la historia un buen grupo de países, 27 en total, se comprometen a adoptar las medidas adecuadas en el ámbito de las aplicaciones de la biología y la medicina para garantizar la dignidad del ser humano y los derechos y libertades de la persona 2, y por último, el más conocido por la comunidad científica, la Declaración de Helsinki, aprobada en 1964 por la Asamblea Médica Mundial, en cuya última revisión (Edimburgo) se hace hincapié en que en cualquier investigación con seres humanos cada sujeto debe ser informado de los objetivos, métodos, beneficios previstos y peligros potenciales del estudio y las molestias que dicha investigación pueda comportar. Debe, además, ser informado de que es libre de abstenerse de participar en el estudio y de retirar su consentimiento a participar en cualquier momento. Se debe obtener el consentimiento informado de forma libre y preferentemente por escrito 3.

Comité ético de investigación clínica

En nuestro país, tal y como aparece recogido en la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, en su artículo 60, punto 6, ningún EC podrá ser realizado sin el informe previo favorable de un Comité Ético de Investigación Clínica, que será independiente de los promotores e investigadores y de las autoridades sanitarias. El Comité deberá estar acreditado por el órgano competente de la Comunidad Autónoma que corresponda, el cual asegurará la independencia de aquél.

Este comité es un organismo independiente encargado de la revisión de los aspectos éticos metodológicos y económicos de los EC. Está constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios y es el encargado de velar por la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos participantes, además de ofrecer garantía pública al respecto. Realiza un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores y la adecuación de las instalaciones, así como los métodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado (tabla 1).

Regulación

La realización de EC con medicamentos está además regulada por diferentes organismos nacionales e internacionales. En Europa el organismo responsable es la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (European Medicines Evaluation Agency [EMEA]), que depende de la Dirección General de Industria de la Unión Europea y de la Comisión Europea, pero son los Estados Miembros los que tienen las competencias de la regulación de ensayos clínicos.

En nuestro país es la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) el organismo competente en evaluación y autorización de EC. Tenemos nuestra propia legislación, recogida fundamentalmente en la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios y en el Real Decreto 223/2004 sobre EC con medicamentos 5. Este Real Decreto entró en vigor en mayo de 2004 por la necesidad de transponer la Directiva Europea 2001/20/CE 6 que trata, entre otros aspectos, de simplificar y armonizar las disposiciones administrativas relativas a los ensayos clínicos multicéntricos. Con esta directiva se pretendía dar un impulso a la investigación clínica europea, reduciendo el plazo necesario para iniciar los ensayos clínicos multicéntricos. En la evaluación de estos ensayos establece el «dictamen único» responsabilidad del CEIC de referencia, independientemente del número de CEIC implicados.

Antes de iniciar un EC éste debe haber sido autorizado por el CEIC correspondiente, por la dirección del hospital/gerencia de área y por la AEMPS, pero esta última sólo emitirá su dictamen una vez que el EC haya sido aprobado por el CEIC de referencia.

Procedimiento de evaluación

El promotor es quien debe solicitar por escrito el dictamen del CEIC y el que selecciona un CEIC de referencia. En nuestro país, según los últimos datos disponibles, más del 80% de los EC están promovidos por la industria, y de ellos el 80% son de tipo multicéntrico, es decir, se realizan en dos o más centros. Para poder establecer un sistema de comunicación entre todos los CEIC implicados y emitir el «dictamen único» se ha creado un calendario fijo de obligado cumplimiento que alarga todo el proceso establecido.

La documentación sólo se admite a trámite del 1 al 5 de cada mes (tabla 2), después existen 10 días para validar toda la documentación antes de que empiecen a contar los días hábiles para el dictamen. A lo largo de los 60 días disponibles los CEIC sólo podrán solicitar aclaraciones al promotor en una ocasión, momento en el que se detiene el cómputo del plazo que se reinicia cuando el promotor conteste a las aclaraciones solicitadas; esto lo podrá hacer entre los días 16 y 20 del mes en curso o del siguiente como máximo.

Por su parte, la AEMPS dispone, una vez obtenido el dictamen del CEIC de referencia, de otros 10 días para admitir a trámite la solicitud de evaluación y de otros 60 días para emitir su dictamen. Es cierto que según el Real Decreto la solicitud de evaluación puede realizarse de forma paralela al CEIC de referencia y a la AEMPS, pero también lo es el hecho de que ésta necesita la aprobación del CEIC para emitir su dictamen.

El funcionamiento de cada CEIC en nuestro país ha sido bastante autónomo e independiente durante años; por ello, la emisión de un dictamen único ha provocado problemas de adaptación para los mismos al requerir un gran esfuerzo de comunicación y coordinación. Además existen discordancias entre los CEIC en el modo de interpretar la normativa. Tal como queda redactado el Real Decreto, se establece que los informes de los CEIC implicados sólo vinculan al de referencia respecto a los aspectos locales y que las opiniones sobre cualquier otro aspecto del ensayo deben ser tenidas en cuenta, pero no son vinculantes.

En numerosas ocasiones los informes sobre un mismo protocolo son discrepantes. En este punto hemos observado 3 tendencias. El «CEIC dictador», independientemente de lo opinado por el resto de los participantes, prevalecía su opinión respecto al resto y sólo enviaba al promotor las dudas surgidas de su evaluación (enormemente criticado), postura adoptada por varios países de la Unión Europea. El «CEIC sumiso», aquel que tenía en cuenta todas las aportaciones realizadas por los distintos implicados, aun cuando en ocasiones se repitieran peticiones o éstas fueran contradictorias. Por último, el «CEIC conciliador», el cual tenía en cuenta las opiniones de todos, pero sólo trasladaba al promotor un resumen resultado de la evaluación del resto 7.

En un estudio llevado a cabo por la Agencia de Ensayos Clínicos de nuestro hospital, en el que medíamos el tiempo invertido en la evaluación de protocolos de EC desde su presentación durante el primer semestre del año 2004 por el CEIC, obtuvimos los siguientes datos: media: 45,3 días; sólo realizábamos una reunión al mes. Desde la entrada en vigor del nuevo Real Decreto nuestro CEIC se reúne dos veces al mes y el tiempo invertido en la evaluación de los EC en el primer semestre de 2005 fue de 70,8 días. Es cierto que en estos tiempos no sólo dependemos de nuestra actuación, sino del conjunto de los implicados, pero lo que demuestra es que el «dictamen único» que en principio surgió como ahorro de tiempo ha incrementado en un mes la duración del proceso.

Las diferencias de opinión entre CEIC podrían minimizarse compartiendo estándares de calidad y criterios de evaluación homogéneos y adecuados, promoviendo la formación y los foros de debate de los miembros y proporcionando asesoramiento en cuestiones de procedimiento, actividades todas ellas asignadas a una figura que aparece por primera vez con este Real Decreto: el centro coordinador de los CEIC, que se creó en el año 2005 pero que todavía no está funcionando según lo previsto. Esperamos que se impulse la actividad de este centro coordinador y que junto con las instrucciones que redacte la AEMPS como desarrollo del nuevo Real Decreto muchas de las dudas que ahora tenemos finalmente se resuelvan.

Problemas detectados con mayor frecuencia en nuestro CEIC

Registro de la documentación

La documentación suele llegar a la secretaría del CEIC incompleta y sin firmar. La mayoría de las veces falta algún documento o el número de copias que nos envían es incorrecto. Los documentos que faltan suelen ser importantes, como el certificado de la póliza del seguro, la memoria económica o el compromiso del investigador.

Protocolo

En nuestro CEIC, en el año 2005 se denegaron 12 EC de los 136 que se presentaron para su evaluación, y los motivos, inherentes al propio protocolo del estudio, fueron los siguientes:

1) Pertinencia (por ejemplo: el estudio no aporta información relevante): en 3 estudios.

2) Diseño (por ejemplo: grupo control inadecuado, no ético el uso de placebo, criterios de inclusión/exclusión éticamente inaceptables): en 5 estudios.

3) Diseño más pertinencia: en 2 estudios.

4) No aporte de la medicación por parte del promotor: en 2 estudios.

Recientemente hemos tenido dificultades en la evaluación de estudios de extensión abiertos en los que se administra a pacientes de forma fija la dosis más alta del fármaco que se investiga, independientemente de la dosis del mismo fármaco o del fármaco control que estuvieran recibiendo en el estudio previo con diseño doble ciego. En ocasiones se presentan a la vez que el estudio inicial, es decir, se considera como único protocolo el estudio y su extensión. En estos aspectos ha habido una clara discrepancia de opinión entre diferentes CEIC, por lo que su evaluación ha sido complicada. Finalmente, lo que hemos hecho ha sido evaluar en cada caso la relación riesgo/beneficio para los pacientes, pero es un ejemplo claro de que deben existir unos criterios homogéneos y que el centro coordinador y la AEMPS deben implicarse en el establecimiento de los mismos.

El consentimiento informado

Es la aplicación práctica de uno de los principios básicos de la bioética, el principio de autonomía, por el cual el sujeto, una vez informado, debe ser capaz de tomar sus propias decisiones. Además es un requisito legal.

Se considera que para que el consentimiento informado (CI) sea válido debe ser comprendido, competente (legalmente) y voluntario. La información se debe dar al sujeto de manera que se ajuste a su capacidad de comprensión en cuanto a cantidad, contenido y forma de presentación.

A pesar de todo, en nuestra experiencia lo habitual es que el CI sea una traducción literal del documento presentado en otros países y no se adapte a lo establecido en el Real Decreto 223/2044, y en nuestro caso a los requerimientos de nuestro CEIC. Los documentos suelen ser muy extensos y con muchos tecnicismos difíciles de comprender por los pacientes. En ocasiones no se entiende la propuesta ni queda clara la voluntariedad. Creemos interesante detallar algunos de los aspectos que habitualmente originan solicitud de aclaraciones:

1) Tratamiento confidencial de los datos. No suelen estar adaptados a la normativa española. Se exige que se haga en cumplimiento de lo establecido en la Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de carácter personal 8 especificando que el paciente tiene derecho de acceso, rectificación y cancelación de sus datos en cualquier momento, exigiéndose que los datos recogidos para el estudio estén identificados mediante un código y que sólo el investigador principal/colaboradores puedan relacionar dichos datos con el paciente y con su historia clínica.

2) Reintegro de todos los gastos a los pacientes participantes en el estudio. No suele incluirse, y tal y como establece el Real Decreto 223/2004 se debe compensar a los pacientes por las molestias ocasionadas por el estudio.

3) Mención acerca de la póliza de seguro obligatoria. No se especifica claramente en muchas ocasiones y se incluyen cláusulas no válidas en nuestro país. Nuestra recomendación es la siguiente: se debe informar de la existencia de una póliza de responsabilidad civil por seguro ajustado a Real Decreto 223/2004, que le proporcionará la compensación e indemnización en caso de menoscabo de su salud o de lesiones que pudieran producirse. Es conveniente que figure el número de póliza y la compañía aseguradora.

4) Almacenamientos de muestras de sangre o tejidos. Las muestras del estudio deben ser también anónimas, y se debe explicar el motivo por el que se almacenan, que debe coincidir con el fármaco o patología en estudio. Si se prevé otro uso se deberá pedir de nuevo autorización al paciente. Esta entrega no tiene carácter de propiedad permanente y la donación debe estar limitada a unos objetivos claros y concretos y a un tiempo de estudio razonable.

Certificado de la póliza del seguro

En numerosas ocasiones se trata de una póliza genérica para todos los ensayos de la compañía, por lo que los límites son incorrectos. A veces se hace mención a limitaciones y no se nos aporta la póliza completa para poder evaluar esas limitaciones. Cuando evaluamos la póliza en ocasiones nos encontramos con exclusiones que resultan poco comprensibles y que el investigador principal desconoce; por ejemplo, utilización concomitante de fármacos de uso habitual. Las únicas limitaciones que podemos aceptar son las establecidas en el Real Decreto 223/2004. Otro problema es que se indiquen plazos incorrectos (no coinciden con el calendario del estudio).

Memoria económica

No se suele indicar el desglose de pagos al personal que colabora en el estudio (incluyendo enfermería, personal auxiliar, etc.) ni a los servicios centrales. En ocasiones tampoco se contemplan las exploraciones complementarias extraordinarias ocasionadas por el estudio. Nosotros exigimos que el investigador principal las notifique y es habitual que no se haya revisado y no coincida con lo que establece el protocolo y con lo que queda reflejado en la memoria económica.

Otro aspecto a tener en cuenta es que tutelamos centros privados y no en pocas ocasiones se nos plantea un conflicto acerca de que un paciente pueda llegar a pagarse, estando participando en un ensayo, pruebas clínicas, consultas, ingresos, etc. Por otra parte, tampoco parece ético privar a un paciente, por el hecho de acudir a un centro privado, de la oportunidad de entrar en un EC. Nuestra actitud ha sido analizar en cada caso el beneficio potencial para el paciente y que al propio paciente se le explique en el documento de CI que el mismo estudio en el que se le propone participar está en marcha en diferentes hospitales públicos (indicando sus nombres), si esto es así. De esta forma consideramos que se respeta la libertad del paciente o, lo que es lo mismo, el principio de autonomía.

Enmiendas

Hay protocolos que sufren más de 10 enmiendas, que en muchas ocasiones modifican aspectos muy importantes del protocolo, criterios de inclusión/exclusión, tamaño de la muestra, fármacos de rescate, modificación de pruebas de laboratorio, inclusión de análisis genéticos, etc. Se debería establecer un límite, ya que finalmente se puede llegar a realizar un EC muy diferente del inicialmente planteado. A veces, el protocolo se enmienda antes de su aprobación definitiva, lo que origina problemas entre los diferentes CEIC, ya que algunos lo admiten y al aprobar el estudio aprueban también la enmienda y otros opinan que se tiene que hacer la aprobación de la enmienda de forma posterior a la del estudio.

Conclusiones

En el momento actual, después de dos años de experiencia con el procedimiento de «dictamen único», estamos lejos de conseguir el objetivo de la Directiva Europea, que era simplificar y armonizar las disposiciones administrativas relativas a los ensayos clínicos multicéntricos y de ese modo impulsar la investigación clínica europea, reduciendo el plazo necesario para iniciar estos ensayos. Hemos constatado la necesidad de armonizar criterios entre los diferentes CEIC, la necesidad de una mayor implicación por parte de la AEMPS, entre otras cosas agilizando la aplicación práctica de la normativa, y, sobre todo, la puesta en marcha del centro coordinador que establezca estándares de calidad, criterios de evaluación homogéneos y adecuados, promueva la formación y foros de debate de los miembros y proporcione asesoramiento en cuestiones de procedimiento. Por otra parte, es importante resaltar que en nuestra experiencia sólo se han denegado EC por motivos inherentes al propio protocolo, como irregularidades en el diseño del mismo o por considerar que no aportaba información científica. En ningún caso se ha denegado un estudio por problemas relacionados con la documentación adjunta como la hoja de información al paciente, la memoria económica, etc., que, sin embargo, dan lugar a multitud de correspondencia: petición de aclaraciones, respuestas, reevaluaciones. Creemos, por tanto, que otra forma de agilizar el proceso es que exista mayor coordinación entre promotores, CRO e investigadores, tanto antes de enviar el protocolo a su evaluación por el CEIC como en el momento de responder a todas las aclaraciones solicitadas.


Correspondencia: M. Á. Gálvez Múgica.
Hospital Ramón y Cajal.
Carretera de Colmenar, km 9,100.
28034 Madrid. España.
Correo electrónico: mgalvez.hrc@salud.madrid.org

Aceptado para su publicación el 10 de abril de 2006.

Bibliografía
1
The Nuremberg Code.
.JAMA, 276 (1996), pp. 1691
2
4 de abril de 1997, sobre los derechos humanos y la biomedicina, ratificado en el BOE de octubre de 1999.
3
Declaration of Helsinki. Recommendation guiding physicians in biomedical research involving human subjects. Adopted by the 18th World Medical Assembly, Helsinki, 1964. Amended by the 29th WMA, Tokio, 1975; 35th WMA, Venecia, 1983; 41th WMA, Hong Kong, 1989; 48th WMA, Somerset West, 1996; 52th WMA, Edimburgo, 2000.
4
de 20 de diciembre.
5
Ministerio de Sanidad y Consumo. BOE n.o 33, 2004.
6
Diario Oficial de la Comunidades Europeas. 1 de mayo de 2001. L 121/34-44.
7
Adaptación de los CEIC tras la aplicación de la nueva legislación sobre EC con medicamentos. Resultados de una encuesta de opinión enviada a los CEIC acreditados. En: ICB digital. n.o 29. Marzo 2005.
8
BOE n.o/40126-132.
Rev Clin Esp.2007;207:29-33 - Vol. 207 Num.1 DOI: 10.1157/13098498