Revista Clínica Española Revista Clínica Española
Rev Clin Esp.2002;202:148-51 - Vol. 202 Num.3
Toxoplasmosis después de tratamiento antineoplásico en linfoma no Hodgkin. Demanda de medidas preventivas
Toxoplasmosis after antineoplastic therapy in non-Hodgkin lymphoma. Demand of preventive measures.
S. García-Bujalancea, A. Ocampo Sáncheza, C. Ladrón de Guevara Garcíaa
a Servicio de Microbiología y Parasitología. Hospital La Paz. Madrid.
Abstract
Fundamento. La toxoplasmosis es una infección oportunista descrita en diversos grupos de enfermos inmunocomprometidos y se considera inusual en neoplasias linfomieloproliferativas y receptores de trasplante de médula ósea (TMO). Sin embargo, revisiones recientes describen casos de toxoplasmosis cerebral y diseminada en receptores de TMO, sobre todo en enfermos que presentan anticuerpos de tipo IgG frente a Toxoplasma sp. anteriores al TMO y al tratamiento antineoplásico. Pacientes y resultados. Se presentan dos casos de toxoplasmosis en enfermos con linfoma no Hodgkin, que no sufren enfermedad injerto contra huésped y con respuesta serológica positiva antitoxoplasma. En el primero, la clínica predominante fue neutropenia febril sin foco, con buena respuesta al tratamiento específico para toxoplasmosis; en el segundo se le practicó TMO autólogo y 6 meses después desarrolló una retinocoroiditis por reactivación de toxoplasmosis. Conclusiones. La morbilidad y mortalidad excesiva asociada a reactivaciones de toxoplasmosis en neoplasias linfomieloproliferativas con tratamiento antineoplásico y TMO, tanto alogénico como autólogo, demandan medidas preventivas. Las pruebas serológicas pretrasplante pueden ayudar a evaluar el riesgo potencial de sufrir una reactivación por Toxoplasma sp. y considerar la administración de quimioprofilaxis en enfermos seleccionados con serología positiva.
Abstract
Background. Toxoplasmosis is an opportunistic infection reported in several groups of inmunosupressed patients. It is considered uncommon in patients with lymphoproliferative disorders and in bone marrow transplant recipiets (BMT). Nevertheless, recent reviews have reported cases of cerebral and disseminated toxoplasmosis in BMT recipients, particularly among patients with IgG antibodies to Toxoplasma sp. prior to BMT and antineoplastic treatment. Patients and results. Two cases of toxoplasmosis are reported of patients with non-Hodgkin lymphoma who did not have graft-versus-host-disease and with positive antitoxoplasma serologic response. In the first patient, the predominant clinical picture was febrile neutropenia without source, with good response to specific treatment for toxoplasmosis; in the second patient, and autologous BMT was performed and six months later the patient developed a retino-choroiditis by toxoplasmosis reactivation. Conclusions. The excessive morbidity and mortality associated with toxoplasmosis reactivations in lymphomyeloproliferative neoplasms with antineoplastic therapy and both allogenic and autologous BMT, demand preventive measures. The pretransplant serologic tests can be helpful in evaluating the potential risk of suffering a reactivation by Toxoplasma sp. and considering the administration of chemoprophylaxis in selected patients with positive serology.
Palabras clave
toxoplasmosis, trasplante médula ósea, linfoma, profilaxis
Keywords
toxoplasmosis, bone marrow transplantation, lymphoma, prophylaxis

Introducción

Toxoplasma gondii es una de las causas más frecuente de infección latente humana en todo el mundo. Se adquiere por ingesta accidental de bradizoitos presentes en carne poco hecha y ooquistes en agua y alimentos contaminados. La toxoplasmosis generalmente presenta un curso clínico autolimitado en personas inmunocompetentes y raramente precisa tratamiento específico, pero cuando existe un compromiso inmunitario, especialmente en la inmunidad mediada por células, la enfermedad puede diseminarse y ser de curso fatal1. Este hecho ha sido identificado fundamentalmente en tres grupos de población: enfermos de sida, receptores de trasplante de médula ósea (TMO) alogénico y receptores de trasplante cardíaco. En ellos la enfermedad diseminada puede deberse a primoinfección o a reactivación de una infección latente1-4.

En las revisiones publicadas, T. gondii rara vez aparece como infección oportunista en enfermos con neoplasias linfomieloproliferativas e inmunidad comprometida debido al tratamiento antineoplásico. Describimos dos casos de toxoplasmosis en enfermos diagnosticados de linfoma no Hodgkin (LNH), uno de los cuales fue sometido a trasplante autólogo de células progenitoras.

Observación clínica

Caso 1

Varón de 61 años diagnosticado 4 meses antes de su evaluación actual de LNH B de célula grande multilobulada de alto grado en estadio IV, sometido a seis ciclos de quimioterapia según esquema CHOP (ciclofosfamida, prednisona, vincristina, doxorrubicina), con buena tolerancia, finalizados hace una semana. Ingresa actualmente por presentar fiebre de 39° C de 24 horas de evolución sin focalidad infecciosa, con exploración física normal. La analítica evidencia: leucocitos, 3.000/μl (N 25%, L 50%, M 15%); hemoglobina, 9,6 g/dl; plaquetas, 77.000/µl, el resto de los parámetros son normales. El perfil serológico de neumonías es negativo, así como la serología frente a virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC), citomegalovirus (CMV), sífilis y las aglutinaciones frente a Salmonella y Brucella, los hemocultivos extraídos son estériles. En la radiografía de tórax no se observan alteraciones y no se realiza tomografía axial computarizada (TAC) cerebral debido a la ausencia de signos neurológicos.

Ante la asociación de fiebre y neutropenia en un enfermo con LNH en aparente remisión completa se decide administrar amikacina, meropenen y factor estimulante de colonias; debido a la persistencia de fiebre se añade vancomicina a los 3 días. A pesar de la antibioterapia y de la recuperación de la cifra de leucocitos, el enfermo sigue febril por lo que se añade anfotericina liposomal una semana después sin mejoría clínica. Se solicita una biopsia de médula ósea que muestra ausencia de infiltración tumoral. Con posterioridad, el resultado del conjunto de marcadores serológicos frente a Toxoplasma con un título de IgG 1/64 por inmunofluorescencia (Bio-Merièux), IgM positivo alto por la técnica ELFA automática semicuantitativa (Bio-Merièux) y anticuerpos IgG de baja avidez (12,5%)5 plantea el tratamiento específico para toxoplasmosis. Se administra sulfonamina y pirimetamina (100 mg/día por vía oral durante 21 días), recuperándose totalmente. Un empeoramiento de la función renal obliga a sustituir la sulfonamina por clindamicina oral (450 mg/12 h durante 21 días).

Caso 2

Mujer de 39 años diagnosticada de LNH B tipo folicular grado I estadio IV (infiltración de médula ósea). Entre sus antecedentes personales refiere una toxoplasmosis subclínica tratada durante el embarazo hace 5 años. Recibió seis ciclos de tratamiento quimioterápico y en remisión parcial pretrasplante (pre-TASPE) se realiza autotrasplante con células progenitoras periféricas con acondicionamiento tipo BEAC (ciclofosfamida, carmustina, etopóxido, araC). Realizó profilaxis antifúngica y antiviral.

Tras un período de 7 meses acude a urgencias por presentar fosfenos en ojo derecho y sensación de mosca que aumenta de tamaño desde hace un mes sin otra sintomatología acompañante. En la analítica destaca: hemoglobina, 10 g/dl, y una velocidad de sedimentación globular de 25 mm hora; el resto de los parámetros son normales. En el examen de fondo de ojo se observa lesión exudativa en ojo izquierdo en margen papilar superior, de límites difusos, con edema macular y turbidez vítrea. En el ojo derecho se observa una lesión cicatricial peripapilar con opacidad vítrea. La serología frente a Toxoplasma es positiva con un título de IgG > 1/4.096 por inmunofluorescencia (Bio-Merièux), IgM positivo bajo por la técnica ELFA automática semicuantitativa (Bio-Merièux) y anticuerpos IgG de baja avidez (< 15%), sospechando una reactivación subclínica de toxoplasmosis se administra tratamiento con clindamicina (500 mg/6 h durante 15 días) con buena respuesta clínica.

Discusión

La toxoplasmosis se considera una infección oportunista inusual en receptores de TMO; sin embargo, revisiones recientes han sugerido que receptores de TMO alogénico pueden tener mayor riesgo de toxoplasmosis cerebral y diseminada3,6.

La mayoría de los casos descritos ocurren en enfermos con serología positiva antitoxoplasma previa al trasplante de donantes seronegativos, hecho que apoya la teoría de que casi todos los casos se deben a reactivaciones de una infección latente, además suelen ser receptores TMO alogénicos que sufren enfermedad injerto contra huésped (EICH) dentro de los seis primeros meses posteriores al trasplante, período de máxima inmunosupresión3,6. Apenas se han descrito casos de toxoplasmosis en TMO autóloga, como en nuestro segundo caso; esto puede explicarse por la ausencia de la clásica EICH que no requieren terapia inmunosupresora postrasplante7.

Los dos casos descritos tienen en común tratarse de LNH, no sufrir EICH y presentar respuesta serológica positiva antitoxoplasma; en el primer caso no tenemos suficientes elementos diagnósticos para afirmar que se trate de infección aguda primaria o reactivación, y sólo en el segundo caso la enferma re-fiere antecedentes de toxoplasmosis en el embarazo hace cinco años, por lo que parece evidente que se trató de una reactivación, con patrón serológico atípico, con una IgM residual, probablemente debido a la alta sensibilidad de la técnica utilizada.

En enfermos inmunodeprimidos el valor diagnóstico de la serología es limitado. Slavin et al3 observan un descenso significativo en los títulos de IgG en el 73% de enfermos sometidos a TMO; esto no es inesperado porque la producción de IgG endógena en el enfermo postrasplantado es pobre. Los dos casos descritos han sido diagnosticados gracias a la respuesta serológica antitoxoplasma, tanto por la baja avidez de las IgG como la presencia de IgM en distinto grado, lo que indica que su sistema inmune estaba bien conservado, pero esto no siempre es así, y para ello se plantean otras posibilidades diagnósticas. En diversas publicaciones revisadas el diagnóstico se realizó por visión directa del parásito en muestras biológicas como único agente patógeno1,6,7. Las técnicas de reacción en cadena de polimerasa (PCR) en sangre, líquido cefalorraquídeo (LCR) o tejidos podrían representar un papel importante en la detección precoz de la infección, al ser positiva antes de la aparición de síntomas neurológicos, con posibilidad de una eventual terapia «anticipada»8,9. En un estudio realizado en enfermos VIH con toxoplasmosis cerebral, la PCR en sangre o LCR tuvo una especificidad del 100%, pero con una sensibilidad baja (30%-40%)10,11. Se necesitan más estudios para definir la sensibilidad y especificidad de las técnicas de PCR en receptores de TMO.

Los datos clínicos que ayudan a sospechar una toxoplasmosis en las neoplasias linfomieloproliferativas suelen ser fiebre que se presenta en el 70% de los casos, siendo menos frecuentes las linfoadenopatías (27%), hepatoesplenomegalia, rash, neumonitis y miocarditis12.

La morbilidad y mortalidad excesiva asociada a reactivaciones de toxoplasmosis en TMO tanto alogénico como autólogo demandan medidas preventivas. La tasa de mortalidad en receptores de TMO se sitúa entre 70%-100%3,6 sin tratamiento específico frente a T. gondii. Las pruebas serológicas pretrasplante pueden ayudar a evaluar los riesgos potenciales de sufrir la enfermedad. Cuando el receptor es seronegativo el riesgo de toxoplasmosis parece mínimo; los cuidados deberían ir dirigidos a prevenir transfusiones de hemoderivados e ingestas accidentales de alimentos contaminados con bradizoitos y ooquistes13. Los receptores seropositivos, sobre todo de TMO alogénica, presentan el mayor riesgo de reactivación. La incidencia de toxoplasmosis en receptores de TMO se sitúa en torno al 2%-7%3, siendo el 92% en receptores seropositivos6. La quimioprofilaxis específica para Toxoplasma sp. en estos enfermos junto a la profilaxis antifúngica y antiviral podría ser beneficiosa, al menos durante el período de máxima inmunosupresión, entre el segundo y sexto mes3,6. El primer caso descrito se trata de un linfoma en tratamiento con quimioterapia y no se ha establecido en estudios previos el beneficio de la profilaxis primaria. El segundo caso es un receptor de TMO autólogo, en el que la reactivación de una toxoplasmosis es un hecho excepcional. En nuestra opinión la quimioprofilaxis no parece estar justificada en TMO autólogo por la baja incidencia de toxoplasmosis y la hematotoxicidad de los fármacos antitoxoplásmicos, pero debe tenerse en cuenta una posible reactivación. En la literatura revisada, Derouin et al6, Israelski y Remington14 han sugerido quimioprofilaxis para receptores TMO seropositivos seleccionados, especialmente alogénicos y/o que presentaron EICH grado II. En estos enfermos se ha sugerido el beneficio de la profilaxis primaria en la fase de mayor inmunosupresión (segundo a sexto mes), pero existe controversia sobre su indicación rutinaria, dada la ausencia de estudios clínicos sobre su eficacia y la potencial mielotoxicidad de los fármacos empleados. En la actualidad sólo existen dos situaciones en que se recomienda la profilaxis primaria, una en enfermos con infeccion por VIH con CD4 < 100/mm³ y otra en el trasplante cardíaco en receptores seronegativos de donantes seropositivos.

Los datos disponibles sugieren que la pirimetamina sola o asociada puede proporcionar la mejor eficacia profiláctica. Sin embargo, los efectos adversos de la pirimetamina en la recuperación de la médula ósea en los receptores de TMO hace que se consideren medidas profilácticas alternativas.

Una opción atractiva podría ser el trimetoprín-sulfametoxazol (160 mg-800 mg/día vo)15, un fármaco usado tradicionalmente en el TMO para la prevención de P. carinii, pero existe controversia respecto al papel profiláctico16,17. Se necesitan más estudios sobre su eficacia protectora antes de que pueda ser recomendada en confianza, ya que existen casos documentados de fracaso terapéutico de esta pauta3. La pirimetamina sola es eficaz en trasplante cardíaco18, pero existen pocos datos en receptores de TMO para recomendar su uso. La profilaxis más conservadora sería pirimetamina (25 mg/día vo) más ácido folínico (5-10 mg/día vo) para disminuir toxicidad en médula ósea asociada a sulfadiazina (500 mg/6 h vo), administrada los 6 meses después del trasplante17. La retinitis es una rara complicación del TMO autólogo y se ha sugerido la profilaxis anterior (pirimetamina/sulfadiazina) en caso de retinitis previa, pero no existen estudios contrastados sobre esta pauta17. La pirimetamina sola o pirimetamina (50 mg/semanal vo) con dapsona (50 mg/día/vo) puede utilizarse como alternativa a sulfadiazina si aparecen reacciones alérgicas o efectos secundarios17. La pauta profiláctica de pirimetamina/sulfadoxina (Fansidar®) (25 mg/500 mg, respectivamente, cada 20 kg de peso/vo/dosis semanal) más ácido folínico (50 mg/vo/semanal) se ha mostrado como una pauta eficaz y poco tóxica en un estudio prospectivo sobre profilaxis primaria de toxoplasmosis en receptores de TMO alogénicos seropositivos19. Si es posible, el régimen inmunosupresor debe ser minimizado durante la fase aguda de la infección, esto permitiría la restitución de los mecanismos inmunes normales en el huésped, limitar la infección aguda y disminuir el riesgo de una toxoplasmosis diseminada.

Agradecimientos

A la doctora Mercedes Rodríguez del Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III, por contrastar la serología y realizar la avidez de las IgG frente a Toxoplasma spp.

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